Analgetische nefropathie

CLASSISCHE ANALGESISCHE NEPHROPATHIE

Analgetische nefropathie is naar verluidt de meest voorkomende vorm van door geneesmiddelen veroorzaakte CKD en is prominent aanwezig in Australië, Europa en de Verenigde Staten. Deze ziekte is het gevolg van het gewoontegebruik gedurende verscheidene jaren van analgetica, vaak preparaten die ten minste twee antipyretische middelen bevatten en gewoonlijk codeïne of cafeïne. Zij wordt gekenmerkt door nierpapillaire necrose (RPN) en chronische interstitiële nefritis. Deze laesie wordt meestal in verband gebracht met de chronische inname van samengestelde pijnstillers die aspirine, fenacetine en cafeïne bevatten. De identificatie van fenacetine als de oorzaak van het syndroom was voor veel landen aanleiding om het geneesmiddel in de afgelopen 3 tot 4 decennia uit de recept- en receptvrije handel te nemen. De verwijdering van fenacetine werd echter niet overal gevolgd door de verwachte daling van de incidentie van het syndroom in sommige landen, met name België. De geïsoleerde effecten van fenacetine zijn onbekend, omdat het alleen als onderdeel van een combinatie-analgeticum op de markt werd gebracht. Het ontbreken van een uniforme afname van pijnstillende nefropathie na vervanging van fenacetine door andere middelen, suggereert dat andere combinatiemengsels verantwoordelijk zouden kunnen zijn. In België bestaat een geografische correlatie tussen de prevalentie van analgetische nefropathie en de verkoop van analgetische mengsels die geen fenacetine bevatten maar wel minimaal twee analgetische componenten.

Er zijn in het verleden talrijke epidemiologische studies uitgevoerd die een grote variatie aantoonden in de wereldwijde incidentie van analgetische nefropathie. Een groot deel van deze variabiliteit zou verklaard kunnen worden door verschillen in de jaarlijkse consumptie van fenacetine per hoofd van de bevolking. In de landen met de hoogste consumptie, zoals Australië en Zweden, bleek analgetische nefropathie verantwoordelijk te zijn voor tot 20% van de gevallen van eindstadium nierziekte (ESRD) in de jaren 1970. In Canada, waar de consumptie per hoofd van de bevolking het laagst was, was pijnstillende nefropathie in die periode slechts verantwoordelijk voor 2% tot 5% van de ESRD-patiënten. Er wordt geschat dat tussen 2% en 3% van alle ESRD-gevallen in de Verenigde Staten kan worden toegeschreven aan gewoontegebruik van pijnstillers. Zelfs binnen de Verenigde Staten zijn er regionale verschillen in de gemelde incidentie van analgetische nefropathie, die hoogstwaarschijnlijk verschillen in analgetisch gebruik weerspiegelen. Het gebruik van combinatie-analgetica is bijvoorbeeld gebruikelijker in het zuidoosten van de Verenigde Staten, en analgetische nefropathie zou vaker voorkomen als oorzaak van ESRD in North Carolina dan in Philadelphia.

De ontwikkeling van analgetische nefropathie is geassocieerd met een aantal goed gedefinieerde klinische kenmerken. De ziekte komt meestal vaker voor bij vrouwen met een factor 2 tot 6. De piekincidentie ligt op de leeftijd van 53 jaar. Patiënten gebruiken meestal dagelijks samengestelde analgetica, vaak voor chronische klachten zoals hoofdpijn of artritis, of om de arbeidsproductiviteit te verhogen. Men schat dat nefropathie optreedt na de cumulatieve inname van 2 tot 3 kg van het indexgeneesmiddel. Vaak vertonen patiënten een typisch psychiatrisch profiel dat wordt gekenmerkt door verslavingsgedrag. Gastro-intestinale complicaties zoals een maagzweer komen vaak voor. Bloedarmoede komt vaak voor als gevolg van gastro-intestinaal bloedverlies, evenals CKD. Ischemische hartziekten en stenose van de nierslagaders komen vaker voor bij deze patiënten. Tenslotte is bekend dat langdurig gebruik van pijnstillers een risicofactor is voor het ontstaan van uroepitheliale tumoren. Transitiecelcarcinoom is het meest in verband gebracht met analgetische nefropathie, maar niercelcarcinoom en sarcoom zijn ook gerapporteerd.

Patiënten met analgetische nefropathie hebben overwegend tubulomedullaire disfunctie, gekenmerkt door een verminderd concentratievermogen, verzuringsstoornissen, en, in zeldzame gevallen, een zout-verliezende toestand. De proteïnurie is over het algemeen gering tot matig in hoeveelheid. Het patroon van de proteïnurie is typisch een mengsel van glomerulaire en tubulaire oorsprong. Pyurie komt vaak voor en is vaak steriel. Af en toe wordt hematurie waargenomen, maar indien persistent, moet de mogelijkheid van een uroepitheliale tumor worden geopperd.

Er zijn veel kenmerken van analgetische nefropathie die het moeilijk maken de diagnose te stellen. De ziekte ontwikkelt zich langzaam, en de symptomen en verschijnselen zijn niet-specifiek. Patiënten geven vaak niet graag toe dat ze veel pijnstillers gebruiken en worden daarom verkeerd gediagnosticeerd of helemaal niet gediagnosticeerd totdat de CKD al ver gevorderd is. Bovendien is het ontbreken van een eenvoudige en niet-invasieve test die op betrouwbare wijze analgetica als oorzaak van de nierschade aanwijst, een belangrijke beperkende factor geweest. Het niet-gecontrasteerde abdominale computertomogram werd vroeger beschouwd als een nuttig diagnostisch hulpmiddel in deze setting, gezien zijn bruikbaarheid bij de diagnose van RPN. Kenmerkende bevindingen zijn onder meer een variërende mate van niervolumeverlies, corticale littekenvorming en papillaire beschadiging met calcificatie (afb. 38-4). De recente National Analgesic Nephropathy Study onderzocht echter de gevoeligheid van deze bevindingen bij het opsporen van analgeticum-geassocieerde nierschade en ontdekte dat deze constellatie niet vaak genoeg voorkomt bij zware analgeticumgebruikers om het computertomogram nuttig te maken voor de diagnose. In de Verenigde Staten hadden de meeste zware analgetica-gebruikers een negatieve “small indented calcified kidney” (SICK) scan.

RPN is een karakteristieke bevinding bij personen die analgetica misbruiken, vooral in België. Hoewel klassieke analgetische nefropathie meer geassocieerd is met RPN, zijn verschillende NSAID’s, alleen of in combinatie met aspirine, ook in verband gebracht met de ontwikkeling van deze laesie via vergelijkbare mechanismen. Het parenchym in deze regio van de nier heeft een slechte bloedvoorziening in vergelijking met de cortex en de buitenste medulla. Bovendien is de vasculatuur hier sterk afhankelijk van prostanoïden. De prostaglandinesynthetase-activiteit van de papilla is 10 maal hoger dan die van de medulla en 100 maal hoger dan die van de cortex. Daarom kunnen middelen die de cyclo-oxygenase activiteit remmen, zoals NSAID’s, de bloedstroom belemmeren en ischemie induceren in dit toch al onderperfuseerde gebied. Een andere reden waarom de papilla kwetsbaar is, is de functie van de tubule om oplosmiddelen te concentreren en zo medullaire hypertoniciteit tot stand te brengen. Als gevolg hiervan kunnen analgetica zich ophopen in de medulla en leiden tot papillair letsel. Gewoonlijk is analgetisch misbruik op zichzelf niet de oorzaak van RPN. Ook is een predisponerende aandoening vereist, zoals diabetes, obstructie van de urinewegen, sikkelhemoglobinopathie of afstoting van niertransplantatie. De meeste laesies zijn asymptomatisch, maar patiënten kunnen zich presenteren met pijn in de flank, kolieken van de ureter en hematurie, wat verward kan worden met nefrolithiasis. De diagnose kan worden gesteld door het zichtbaar maken van necrotisch weefsel in de urine of, als de laesies ver gevorderd zijn, door beeldvorming. De behandeling is ondersteunend en zou het staken van de beledigende pijnstillers moeten omvatten.