Anatomie en Fysiologie I

Inleiding

Aminozuren zijn de bouwstenen van eiwitten. De volgorde van aminozuren in individuele proteïnen is gecodeerd in het DNA van de cel. De fysische en chemische eigenschappen van de 20 verschillende natuurlijk voorkomende aminozuren dicteren de vorm van het eiwit en zijn interacties met zijn omgeving. Bepaalde korte reeksen aminozuren in het eiwit dicteren ook waar het eiwit zich in de cel bevindt. Proteïnen zijn opgebouwd uit honderden tot duizenden aminozuren. Zoals je je kunt voorstellen, is eiwitvouwing een ingewikkeld proces en zijn er veel mogelijke vormen door het grote aantal combinaties van aminozuren. Door de eigenschappen van de aminozuren te begrijpen krijg je een idee van de grenzen van eiwitvouwing en leer je hoe je de potentiële hogere-ordestructuur van het eiwit kunt voorspellen.

Alle aminozuren hebben dezelfde backbone-structuur, met een aminogroep (de α-amino, of alfa-amino, groep), een carboxylgroep, een α-waterstof, en een verscheidenheid aan functionele groepen (R) die allemaal aan de α-koolstof vastzitten.

De algemene structuur van een α-aminozuur. De zure groep is een carboxylzuur. De koolstof die aan het carboxylzuur vastzit is de α-koolstof. Als de R-groep een koolstofatoom zou zijn, zou het de β-koolstof zijn.

Als alle aminozuren dezelfde basisstructuur hebben met een amino, een carboxyl en een waterstof vast aan de alfa-koolstof, dan moet de grote variatie in de eigenschappen en structuur van de aminozuren komen van de vierde groep die aan de alfa-koolstof vastzit. Deze groep wordt de zijketen van het aminozuur of de R-groep genoemd.

De structuren van de 20 meest voorkomende aminozuren zijn weergegeven in de onderstaande grafiek. Het eenvoudigste aminozuur, glycine, is linksboven afgebeeld. De hoofdketenatomen van glycine zijn geel gemarkeerd en de zijketen (H) is groen gemarkeerd. Alle aminozuren hebben dezelfde hoofdketenatomen, maar verschillen in de zijketens. Voor de duidelijkheid is het α-proton in de overige tekeningen weggelaten.

De zijketengroepen van deze aminozuren bevatten veel gemeenschappelijke groepen atomen die functionele groepen worden genoemd. De meeste functionele groepen, zoals de hydroxylgroep (-OH), zijn gewoonlijk polair, waardoor ze kunnen interageren met water. Details van de functionele groepen zijn te vinden in de interactieve grafiek functionele groepen, die toegankelijk is door te klikken op de link Learn by Doing hieronder.

Peptide Bindingen

Proteïnen zijn polymeren van aminozuren. De aminozuren worden met elkaar verbonden door een condensatiereactie. Elk aminozuur in het polymeer wordt een “residu” genoemd. Afzonderlijke aminozuren worden samengevoegd door de aanhechting van de stikstof van een aminogroep van een aminozuur aan de carbonylkoolstof (C=O) van de carboxylgroep van een ander aminozuur, om een covalente peptidebinding tot stand te brengen en een watermolecuul te produceren, zoals hieronder is afgebeeld.

De resulterende peptideketen is lineair met gedefinieerde uiteinden. Korte polymeren (minder dan 50 residuen of aminozuren) worden gewoonlijk aangeduid als peptiden, en langere polymeren als polypeptiden. Meerdere polypeptiden samen kunnen enkele grote proteïnen vormen. Omdat de synthese plaatsvindt van de alfa-aminogroep van een aminozuur naar de carboxylgroep van een ander aminozuur, is het resultaat dat er altijd een vrije aminogroep is aan het ene eind van het groeiende polymeer (de N-terminus) en een vrije carboxylgroep aan het andere eind (de C-terminus).

Merk op dat nadat het aminozuur in het eiwit is opgenomen, de ladingen op de amino- en carboxy-terminus zijn verdwenen, zodat de hoofdketenatomen polaire functionele groepen zijn geworden. Aangezien elk residu in een eiwit precies dezelfde hoofdketenatomen heeft, moeten de functionele eigenschappen van een eiwit voortkomen uit de verschillende zijketengroepen.

Overeengekomen wordt de volgorde van peptiden en eiwitten geschreven met de N-terminus aan de linkerkant en de C-terminus aan de rechterkant. De naam van het N-terminale residu is altijd het eerste aminozuur. Daarna volgt de naam van elk aminozuur. De primaire sequentie van een eiwit verwijst naar de aminozuursequentie.

Nucleïnezuren

De nucleïnezuren bevinden zich voornamelijk in de celkern (vandaar de naam) en zijn replicerende macromoleculen. De belangrijkste zijn DNA en RNA. Zonder hen zouden cellen zich niet kunnen repliceren, waardoor leven onmogelijk wordt. Deze moleculen bevatten de “software” van de cel – de instructies die de functie, processen en structuur van de cel bepalen. De code bestaat uit reeksen van vier basen -adenine, cytosine, guanine en thymine (uracil in RNA). Deze zijn gerangschikt in sets van drie, triplets genaamd. Elke triplet specificeert een aminozuur, dat op zijn beurt een bestanddeel is van een eiwit-macromolecuul. Alle ingewikkelde complexiteit van het menselijk lichaam komt voort uit de informatie die is gecodeerd door slechts vier chemicaliën in een enkele lange DNA-macromolecule.

Bij de mens veroorzaken fouten in de structuren van DNA en RNA ziekten, waaronder sikkelcelanemie, hemofilie, chorea van Huntingdon en sommige vormen van kanker. Zelfs een kleine fout kan een dramatisch effect hebben. Sikkelcelziekte wordt veroorzaakt wanneer slechts één aminozuur in de DNA-basenvolgorde wordt veranderd. Door chemische processen te sturen, instrueren nucleïnezuren de cellen hoe ze zich moeten differentiëren in verschillende organen. Tijdens de ontwikkeling worden hele reeksen DNA-sequenties uitgeschakeld of geactiveerd om specifieke processen aan te sturen. Deze processen leiden tot verschillende soorten cellen die organen vormen, zoals het hart, de lever, de huid en de hersenen.

In de cel worden de nucleïnezuren op hun beurt georganiseerd in structuren van een hoger niveau, chromosomen genaamd. U kunt chromosomen zien met een lichtmicroscoop, met behulp van een geschikte kleurstof. Vroege studie van chromosomen hielp wetenschappers bij het ontdekken en begrijpen van de rol van nucleïnezuren in de cellulaire reproductie. Fouten in de chromosomenstructuur leiden tot storingen in levensprocessen. Bij de mens bijvoorbeeld leidt een extra chromosoom 21 tot het syndroom van Down.

The Backbone

Onze genetische code wordt bepaald door slechts vier basen in DNA (G, C, A, T), die worden herhaald en in een speciale volgorde zijn gerangschikt. Bijvoorbeeld,

1 agccctccag gacaggctgc atcagaagag gccatcaagc agatcactgt ccttctgcca

61 tggccctgtg gatgcgcctc ctgcccctgc tggcgctgct ggccctctgg ggacctgacc

121 cagccgcagc ctttgtgaac caacacctgt gcggctcaca cctggtggaa gctctctacc

181 tagtgtgcgg ggaacgaggc ttcttctaca cacccaagac ccgccgggag gcaggacc

241 tgcaggtggg gcaggtggag ctgggcgggg gccctggtgc aggcagcctg cagcccttgg

301 ccctggaggg gtccctgcag aagcgtggca ttgtggaaca atgctgtacc agcatctgct

361 ccctctacca gctggagaac tactgcaact agacgcagcc cgcaggcagc cccacacccg

421 ccgcctcctg caccgagaga gatggaataa agcccttgaa ccagcaaaa

Dit lijkt misschien een willekeurige reeks van G, C, A, T, maar dit DNA codeert voor menselijke insuline. DNA is georganiseerd in een lineair polymeer in een dubbele helix en handhaaft de overgeërfde volgorde van de basen of genetische code. De “treden” van de DNA-ladder bevatten de code die uiteindelijk de synthese van onze eiwitten stuurt. Dit lineaire polymeer van genetische code wordt gehandhaafd wanneer dubbelstrengs DNA wordt getranscribeerd naar enkelstrengs RNA.

De fundamentele eenheid van DNA is de nucleotide. De nucleotide bevat een fosfaatgroep (weergegeven in oranje), die uiteindelijk het DNA-polymeer zijn lading geeft en nucleotiden op de ruggengraat met elkaar verbindt. De furanose suikergroep is een vijfzijdige suiker (weergegeven in paars). De stikstofhoudende basis (in geel) bepaalt het type nucleotide dat wordt gevormd.

De nummering van de posities op de suiker furanose ringen van DNA en RNA volgen een conventie waarbij ‘ (het priem symbool) wordt gebruikt om de suikerposities aan te duiden. Zo heeft de ribose een stikstofhoudende basis verbonden met de 1′ positie en hydroxylgroepen (OH) op de 2′, 3′ en 5′ posities. Met behulp van deze nomenclatuur wordt deoxyribose formeel 2′-deoxyribose (2 prime deoxyribose) genoemd om het verlies van de hydroxyl op de 2’ positie van ribose aan te geven.

Het grote verschil in de polymeerruggengraten tussen DNA en RNA is de suiker die wordt gebruikt bij de vorming van het polymeer. In DNA (DesoxyriboNucleïnezuur) heeft de 2′-positie van de furanose een waterstof. In RNA (RiboNucleic Acid) heeft de 2′-positie van de furanose een OH (hydroxyl) en is de suiker de monosacharide ribose in de furanoseconformatie.

De koppeling van afzonderlijke nucleotiden wordt tot stand gebracht door een overbruggend fosfaatmolecuul tussen twee hydroxylgroepen, één op elke furanose-ring. Het resulterende polymeer is een aaneenschakeling van furanosemoleculen die door fosfodiësterbindingen aan elkaar zijn gekoppeld in één zeer lang macromolecuul.

Hierna volgt een lijst met structurele kenmerken van de DNA/RNA-polymeerbackbone.

• Fosfaat-ribose(deoxyribose)-fosfaat-ribose(deoxyribose)-sequentie
• Gekoppeld door fosfodiester covalente bindingen
• 3′-positie op één ribose(deoxyribose) verbonden met 5′-positie van aangrenzende ribose(deoxyribose) door fosfodiester brug
• Keten heeft 3′ uiteinde en 5′ uiteinde

Hydrogeenbinding tussen basen

De dubbele helix van DNA wordt op zijn plaats gehouden door de waterstofbinding van purines aan pyrimidines.

Voorbeeld purines en pyrimidines. http://en.wikipedia.org/wiki/Nucleobase

Bedenk dat waterstofbruggen zwakke interacties zijn, niet zoals de covalente bindingen van de fosfaat-furanose ruggengraat. Zo wordt DNA bij elkaar gehouden, maar kan het uit elkaar worden getrokken voor transcriptie naar RNA of voor DNA replicatie.

Om gelijke afstand tussen de twee strengen van DNA te handhaven, moeten de grotere purines binden met de kleinere pyrimidines. In het bijzonder bindt A zich altijd met T en G altijd met C in DNA. Een handig geheugensteuntje is dat A en T hoekige letters zijn en G en C beide krom.

DNA Transcriptie

DNA replicatie: Telkens wanneer een cel zich deelt, wordt al het DNA van het genoom gedupliceerd (replicatie genoemd), zodat elke cel na de deling (dochtercel genoemd) hetzelfde DNA heeft als de oorspronkelijke cel (moedercel genoemd).

DNA-transcriptie: Om van de genetische code een eiwit te maken, ondergaat het een transcriptiestap. DNA wordt getranscribeerd in RNA (een enkelstrengs nucleïnezuur). Het RNA wordt vervolgens weggeleid van het DNA naar het gebied van de eiwitsynthese.

RNA-vertaling: RNA wordt vertaald van een nucleïnezuurcode naar de aminozuurvolgorde van een eiwit.

Dus kan de DNA-gencode worden gedupliceerd om consistentie te behouden in het hele lichaam van de persoon en gedurende diens hele leven. DNA wordt ook gebruikt om eiwitten te maken met behulp van een RNA-tussenproduct.

Lipiden

Lipiden omvatten vetten en wassen. Verscheidene vitaminen, zoals A, D, E en K, zijn oplosbaar in lipiden. De belangrijkste rol van lipiden is wellicht de vorming van de membranen van cellen en organellen. Op die manier maken lipiden isolatie en controle van chemische processen mogelijk. Zij spelen ook een rol bij energieopslag en celsignalering.

Lipidemoleculen die celmembranen vormen, bestaan uit een hydrofiele “kop” en een hydrofobe “staart” (onthoud: “hydro” betekent water en “philos” betekent liefde; “hydro” betekent water, “fobisch” betekent angst). Een fosfolipide bilaag wordt gevormd wanneer de twee lagen fosfolipide moleculen zich organiseren met de hydrofobe staarten die elkaar in het midden ontmoeten. Wetenschappers geloven dat de vorming van celachtige lipidenbolletjes een essentiële voorloper was van het ontstaan van cellulair leven, aangezien membranen intracellulaire componenten fysiek scheiden van de extracellulaire omgeving. Zo omsluiten lipidemembranen andere macromoleculen, beperken zij volumes om de mogelijkheid van reacties te vergroten, en beschermen zij chemische processen. Eiwitten met hydrofobe gebieden zweven binnen de lipide bilaag. Deze moleculen regelen het transport van geladen of lipofobe moleculen in en uit de cel, zoals energiemoleculen en afvalproducten. Sommige van deze lipiden hebben ook aangehechte koolhydraatmoleculen die uit het membraan steken en belangrijk zijn voor celherkenning, zoals eerder vermeld.

Lipiden zijn ook vitale energieopslagmoleculen. Koolhydraten kunnen onmiddellijk worden gebruikt, en lipiden zorgen voor langdurige energieopslag. Lipiden hopen zich op in vetcellen (adipose cellen) in het lichaam. Als onderdeel van het katabole proces, nog uit de tijd dat de mens voedsel moest zoeken, kunnen overtollige koolhydraten worden omgezet in vetten, die vervolgens worden opgeslagen in vetweefsel. Uiteindelijk leiden te veel ingenomen koolhydraten en lipiden tot zwaarlijvigheid.