Andes Virus

10 Vaccins en neutraliserende antilichamen

Er zijn geen FDA-goedgekeurde vaccins of specifieke therapeutica beschikbaar om hantavirusinfectie en/of -ziekte te voorkomen of te behandelen. Studies in zowel HPS (ANDV- of SNV-geïnfecteerde) als HFRS (PUUV-geïnfecteerde) herstellende patiënten suggereren een directe correlatie tussen de vroege opbouw van een efficiënte neutraliserende antilichaam (nAb)-respons en mildere ziekte-uitkomsten (Bharadwaj et al., 2000; Pettersson et al., 2014; Valdivieso et al., 2006). De beschermende werkzaamheid van hyperimmuun sera in diermodellen en bij mensen suggereert verder dat Gn/Gc-specifieke antilichamen opgewekt door actieve of passieve immunisatie van nut kunnen zijn bij de behandeling van hantavirusziekte (Brocato et al., 2012, 2014; Hooper et al., 2008, 2014a,b; Klingström et al., 2008; Vial et al., 2015). Hoewel talrijke studies het belang van nAbs voor bescherming tegen hantavirussen benadrukken, kon vaccinatie op basis van cDNA Syrische hamsters beschermen tegen dodelijke ANDV-uitdaging in afwezigheid van enige nAb-activiteit, wat suggereert dat nAbs voldoende maar niet essentieel zijn (Brocato et al., 2013).

Vaccinatie is de meest succesvolle aanpak om een krachtige antivirale toestand te induceren en bescherming te bieden tegen virale infecties en ziekten. In de afgelopen 20 jaar zijn talrijke vaccinkandidaten en -modaliteiten geëvalueerd op hun efficiëntie tegen hantavirussen. Sinds 1990 is een formaline-geïnactiveerd HTNV-vaccin, gekweekt in hersenen van zogende muizen (Hantavax™), op de markt gebracht in de Republiek Korea (Cho et al., 2002; Yamanishi et al., 1988). Door het gebrek aan goed opgezette klinische studies zijn de klinische werkzaamheid en immunogeniciteit op lange termijn echter onduidelijk gebleven. In een recente fase III klinische studie werd hoge seroconversie maar slechte nAb generatie gerapporteerd (Song et al., 2016). Een andere case-controlstudie constateerde een matige beschermende werkzaamheid van Hantavax™, vooral in populaties met een hoog risico (Jung et al., 2018). Ondanks de beschikbaarheid van Hantavax™ is er daarom een duidelijke en dringende behoefte aan nieuwe en meer effectieve hantavirusvaccins.

Als alternatief voor geïnactiveerde vaccins zijn levend-verzwakte vaccins ontwikkeld die gebruikmaken van recombinante VSV- of adenovirus (AdV)-vectoren die hantavirus Gn / Gc tot expressie brengen. Een enkele injectie van een replicatiecompetente VSV-vector die ANDV Gn/Gc tot expressie brengt, beschermde Syrische hamsters al 3 dagen na immunisatie tegen dodelijke blootstelling aan ANDV (Brown et al., 2011; Prescott et al., 2014). Bescherming duurde tot 6 maanden en verlies van bescherming op latere tijdstippen correleerde met een verlies van nAb responsen (Prescott et al., 2014). Vaccinatie van hamsters op 24 uur na de uitdaging met een VSV was grotendeels beschermend, wat suggereert dat de inductie van een krachtige antivirale toestand door de recombinante vector zelf kan hebben bijgedragen aan de bescherming (Brown et al., 2011; Prescott et al., 2014). Single-cycle VSV’s die HTNV Gn/Gc dragen, boden ook bescherming tegen HTNV-infectie in een niet-letaal Balb/c-muismodel (Lee et al., 2006). Recombinant humaan AdV serotype 5 (Ad5V)-gebaseerde vectoren die ANDV Gn of Gc tot expressie brengen en recombinant canine AdV serotype 2 gebaseerde vectoren die SEOV Gn tot expressie brengen, boden bescherming aan Syrische hamsters en Balb/c muizen tegen dodelijke virusuitdaging, respectievelijk (Safronetz et al., 2009; Yuan et al., 2009). Syrische hamsters die gevaccineerd waren met een vacciniavirusvector die HTNV Gn/Gc- en N-eiwitten tot expressie bracht, vertoonden geen viremie wanneer ze werden uitgedaagd met HTNV of SEOV, maar waren gedeeltelijk vatbaar voor PUUV-infectie, wat wijst op gedeeltelijke kruisbescherming tussen nauw verwante hantavirussen, en de mogelijkheid dat breed beschermende hantavirusvaccins kunnen worden ontworpen (Chu et al, 1995; Schmaljohn et al., 1992).

Hoewel virus-gebaseerde vaccin platforms veelbelovend zijn gebleken in diermodellen, is hun vertaling naar menselijk gebruik bemoeilijkt door verschillende factoren (Tatsis and Ertl, 2004). Reeds bestaande immuniteit tegen Ad5V en andere veel voorkomende AdV serotypen kan de werkzaamheid van het vaccin verminderen. Dit probleem kan worden vermeden door vectoren te ontwikkelen op basis van zeldzame menselijke (Barouch et al., 2004; Lemckert et al., 2005) of dierlijke adenovirusserotypen (Kobinger et al., 2006). Slechte werkzaamheid van het vaccin als gevolg van reeds bestaande immuniteit werd ook waargenomen met vacciniavirus-gebaseerde vectoren: vacciniavirussen die HTNV Gn/Gc tot expressie brengen, lokten HTNV-specifieke nAb titers uit bij 72% van vacciniavirus-naïeve patiënten, maar slechts bij 26% van vacciniavirus-immune patiënten (McClain et al., 2000). Hoewel er weinig pre-existente immuniteit tegen VSV is in de meeste menselijke populaties, zou de toenemende populariteit van VSV-gebaseerde vaccins dit scenario in de toekomst kunnen veranderen (Lévy et al., 2018; Regules et al., 2017; Suder et al., 2018).

DNA-gebaseerde subunitvaccins bestaande uit cDNA-vectoren die coderen voor hantavirus Gn/Gc zijn ook geëvalueerd. Immunisatie van Syrische hamsters met DNA-vaccins die coderen voor SEOV of HTNV Gn/Gc maakte hen resistent tegen uitdagingen met HTNV, SEOV en DOBV, maar niet met het meer afwijkende PUUV (Hooper et al., 1999, 2001). Op PUUV en SNV Gn/Gc gebaseerde cDNA-vaccins waren ook beschermend in Syrische hamsters (Brocato et al., 2013; Hooper et al., 2013). Onverwacht was een equivalent ANDV cDNA vaccin niet immunogeen of beschermend in Syrische hamsters, ondanks het genereren van hoge nAb niveaus tegen ANDV evenals heterologe SNV in resus makaken (Custer et al., 2003). Passieve overdracht van sera gaf volledige bescherming aan Syrische hamsters, zelfs wanneer dit werd uitgevoerd 4-5 dagen na de blootstelling aan ANDV en vertraagde de ontwikkeling van HPS wanneer het 1 dag voor de blootstelling werd geïnjecteerd (Custer et al., 2003). In twee fase I klinische studies vertoonden drie vaccinaties met cDNA-vaccins die HTNV of PUUV Gn/Gc tot expressie brachten door deeltjesgemedieerde epidermale toediening een beperkte immunogeniciteit: slechts 30-56% van de individuen ontwikkelde een nAb-respons (Boudreau et al., 2012; Hooper et al., 2014a,b). cDNA-elektroporatie verbeterde de nAb-generatie en resulteerde in nAb-responsen bij maximaal 78% van de individuen (Hooper et al, 2014a,b).

Passieve overdracht van polyclonale antilichamen van dieren geïmmuniseerd met hantavirus Gn/Gc-gebaseerde vaccins verleende bescherming tegen dodelijke ANDV-uitdaging in Syrische hamsters (Brocato et al., 2012, 2014; Haese et al., 2015; Hooper et al., 2008, 2014a,b). Belangrijk is dat passieve transfusie van hyperimmuun sera van ANDV herstellende donoren aan acute HPS-patiënten de ziekte-uitkomsten verbeterde en dat nAb-titers omgekeerd bleken te correleren met de ernst van HPS (Vial et al, 2015), wat suggereert dat op mAb’s gebaseerde anti-hantavirustherapieën zouden kunnen worden ontwikkeld als aanvulling op vaccins.

Voor de ontwikkeling van op mAb’s gebaseerde therapieën isoleerden Garrido et al. ANDV Gn/Gc-specifieke geheugen-B-cellen van een herstellende HPS-patiënt om recombinante menselijke IgG-antilichamen te genereren en evalueerden twee krachtig neutraliserende mAbs (JL16 en MIB22) voor hun werkzaamheid na blootstelling bij Syrische hamsters (Garrido et al., 2018). Alle hamsters behandeld met de mAbs, alleen of in combinatie, op 3 en 8 dagen na de dodelijke ANDV challenge waren beschermd. Een van de twee mAbs, JL16, ruimde het virus volledig uit de hamsterlong ondanks zijn lagere in-vitro-neutralisatiecapaciteit, wat suggereert dat antilichaam Fc-afhankelijke effectorfuncties, waaronder antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC), een rol kunnen spelen bij hantavirusklaring in vivo.