Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity

Characteristieken van de deelnemers

Van maart 2014 tot en met mei 2015 werden in totaal 101 deelnemers (48 in de apixaban-studie en 53 in de rivaroxaban-studie) willekeurig toegewezen om andexanet te ontvangen, en 44 deelnemers (17 in de apixaban-studie en 27 in de rivaroxaban-studie) werden willekeurig toegewezen om placebo te ontvangen. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 57,9 jaar, en 39% waren vrouwen. De behandelingsgroepen waren evenwichtig met betrekking tot de basiskenmerken (tabel S1 in de Supplementary Appendix).

Effect van Andexanet op het terugdraaien van antistolling

Figuur 1.Figuur 1. Time Courses of Anti-Factor Xa Activity before and after Administration of Andexanet.

Anti-factor Xa activiteit bij personen die een antistollingsbehandeling met apixaban of rivaroxaban hadden gekregen, werd gemeten vóór en na de toediening van andexanet of placebo op studiedag 4. De stippellijnen geven het einde van de toediening van de bolus of het infuus aan. Paneel A toont gegevens van deelnemers aan de apixaban-studie (ANNEXA-A) die andexanet kregen, als een 400 mg intraveneuze bolus, of placebo; Paneel B deelnemers aan de rivaroxaban-studie (ANNEXA-R) die andexanet kregen, als een 800 mg intraveneuze bolus, of placebo; Paneel C deelnemers aan de apixaban studie die andexanet kregen, als een 400 mg intraveneuze bolus plus een 4 mg-per-minuut infuus gedurende 120 minuten, of placebo; en Paneel D deelnemers aan de rivaroxaban studie die andexanet kregen, als een 800 mg intraveneuze bolus plus een 8 mg-per-minuut infuus gedurende 120 minuten, of placebo. Verschillende schalen langs de x-as in elke grafiek worden gebruikt om visualisatie mogelijk te maken van zowel de onmiddellijke, korte-termijn dynamiek als de lange-termijn dynamiek van anti-factor Xa activiteit na andexanet behandeling. De punten op de grafiek geven het gemiddelde niveau van de anti-factor Xa-activiteit weer, en de I-staven geven de standaardfout aan. Er was een significant verschil (P<0,05) in de procentuele verandering in anti-factor Xa-activiteit (ten opzichte van het activiteitsniveau vóór de bolus) tussen andexanet en placebo tot 2 uur na toediening van de bolus of het infuus.

De anti-factor Xa-activiteit werd snel (binnen 2 tot 5 minuten) in grotere mate verminderd na toediening van een bolus andexanet dan na toediening van placebo, zowel in de apixaban-studie (gemiddelde vermindering, 94±2% vs. 21±9%; P<0,001) als in de rivaroxaban-studie (92±11% vs. 18±15%, P<0,001) (figuur 1A en 1B, en tabel S2 in de Supplementary Appendix). Nadat de toediening van de andexanet-bolus was voltooid, hield de omkering van de anti-factor Xa-activiteit nog 2 uur aan, een bevinding die consistent is met de farmacodynamische halfwaardetijd van het geneesmiddel (ongeveer 1 uur). De anti-factor Xa-activiteit keerde geleidelijk terug naar de niveaus die werden waargenomen bij deelnemers die placebo kregen. Wanneer andexanet werd toegediend als een bolus plus een 2 uur durende infusie, verminderde het ook de anti-factor Xa-activiteit in grotere mate dan placebo, zowel in het apixaban-onderzoek (92±3% vs. 33±6%, P<0,001) als in het rivaroxaban-onderzoek (97±2% vs. 45±12%, P<0,001) (figuur 1C en 1D). Onder de deelnemers die placebo kregen, daalde de anti-factor Xa activiteit in de loop van de tijd met de verwachte snelheid voor klaring van het anticoagulans. De omkering van de anti-factor Xa-activiteit met andexanet duurde 1 tot 2 uur na het beëindigen van de infusie, afhankelijk van het ontvangen antistollingsmiddel, gevolgd door een terugkeer naar de placebospiegel. Alle deelnemers die werden behandeld met andexanet hadden ten minste 80% omkering van de anti-factor Xa-activiteit, met uitzondering van één deelnemer die niet de volledige dosis andexanet kreeg vanwege een storing bij de intraveneuze toediening; geen van de deelnemers die placebo kregen, had een omkering van 80% of meer van de anti-factor Xa-activiteit (P<0,001).

Figuur 2.Figuur 2. Tijdsverloop van trombinegeneratie voor en na de toediening van Andexanet.

De trombinegeneratie werd beoordeeld voor en na de toediening van andexanet of placebo door meting van het endogene trombine potentieel. Paneel A toont gegevens van deelnemers aan het apixaban-onderzoek (ANNEXA-A) die andexanet kregen, als een 400 mg intraveneuze bolus, of placebo; Paneel B deelnemers aan het rivaroxaban-onderzoek (ANNEXA-R) die andexanet kregen, als een 800 mg intraveneuze bolus, of placebo; Paneel C deelnemers aan de apixaban studie die andexanet kregen, als een 400 mg intraveneuze bolus plus een 4 mg-per-minuut infuus gedurende 120 minuten, of placebo; en Paneel D deelnemers aan de rivaroxaban studie die andexanet kregen, als een 800 mg intraveneuze bolus plus een 8 mg-per-minuut infuus gedurende 120 minuten, of placebo. Verschillende schalen langs de x-as in elke grafiek worden gebruikt om de onmiddellijke, kortetermijndynamiek te visualiseren alsook de langetermijndynamiek van het endogene trombine potentieel na andexanet-behandeling. De uitgangswaarde verwijst naar de endogene trombine potentiaal op dag 1 vóór toediening van een anticoagulans. Een waarde groter dan het basislijngemiddelde min 1 standaardafwijking werd vooraf gespecificeerd als indicatie voor het herstel van trombinevorming, en de andere grenzen werden post hoc opgenomen. De punten op de grafiek geven de gemiddelde endogene trombine potentiaal waarde weer, en I staafjes geven de standaard fout aan. Er was een significant verschil (P<0,001) tussen andexanet en placebo gedurende ten minste 12 uur na toediening van de bolus (deel 1) of infusie (deel 2).

Binnen 2 tot 5 minuten na toediening herstelde behandeling met andexanet ook snel de trombinegeneratie die was geremd door behandeling met apixaban of rivaroxaban (figuur 2, en tabel S2 in de Supplementary Appendix). Na de bolus alleen, was de gemiddelde verandering in trombinegeneratie significant groter bij de deelnemers die andexanet kregen dan bij degenen die placebo kregen, zowel in de apixaban studie (1323,2±335,4 nM-min vs. 88,2±125,8 nM-min, P<0,001) als in de rivaroxaban studie (1314,2±331,2 nM-min vs. 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Figuur 2A en 2B). De trombinegeneratie nam toe tot boven de ondergrens van het normale bereik binnen 2 tot 10 minuten na bolustoediening bij 100% van de deelnemers aan de apixaban studie die andexanet kregen en bij 96% (26 van 27) van de deelnemers aan de rivaroxaban studie die andexanet kregen, in vergelijking met 11% (1 van 9) van de deelnemers aan de apixaban studie die placebo kregen en 7% (1 van 14) van de deelnemers aan de rivaroxaban studie die placebo kregen (P<0.001 vs. placebo voor elke vergelijking) (Figuur 2A en 2B). De enige met andexanet behandelde deelnemer in de rivaroxaban studie die niet aan dit eindpunt voldeed, kreeg niet de volledige dosis andexanet vanwege een storing bij de intraveneuze toediening.

Na toediening van bolus plus infusie was de gemiddelde verandering in trombinegeneratie significant groter bij deelnemers die andexanet kregen dan bij deelnemers die placebo kregen, zowel in de apixaban studie (1193.1±263,3 nM-min vs. 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) en in de rivaroxaban studie (1510,4±344,8 nM-min vs. 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Onder deze deelnemers herstelde andexanet de trombinegeneratie (tot boven de ondergrens van het normale bereik) bij alle deelnemers aan de apixaban studie en aan de rivaroxaban studie; onder de deelnemers die placebo kregen, werd de trombinegeneratie hersteld bij 25% van de deelnemers aan de apixaban studie en bij geen enkele deelnemer aan de rivaroxaban studie (P<0.001 vs. placebo voor elke vergelijking) (Figuur 2C en 2D, en Tabel S2 in de Supplementary Appendix).

De gemiddelde trombinegeneratie op de piek na andexanet-toediening nam toe tot boven het uitgangsgemiddelde in elke met andexanet behandelde groep. De gemiddelde trombinegeneratie in de met andexanet behandelde groepen was ongeveer 22% boven de waarde die 1 standaarddeviatie meer dan het gemiddelde vertegenwoordigde en 7% boven de waarde die 2 standaarddeviaties meer dan het gemiddelde vertegenwoordigde. De trombinevorming keerde binnen 30 minuten na toediening van andexanet terug tot binnen 2 standaarddeviaties van het gemiddelde (figuur 2). Vergelijkbare resultaten werden waargenomen met betrekking tot de omkering van de verlenging van de geactiveerde stollingstijd (Fig. S2 in de Supplementary Appendix).

Ongebonden Concentraties van Apixaban en Rivaroxaban na toediening van Andexanet

Figuur 3.Figuur 3. Time Courses of Plasma Concentrations of Unbound Apixaban or Rivaroxaban before and after Administration of Andexanet.

Concentraties van ongebonden apixaban of rivaroxaban in plasma werden gemeten vóór en na toediening van andexanet of placebo op studiedag 4. Paneel A toont gegevens van deelnemers aan de apixaban-studie (ANNEXA-A) die andexanet kregen, als een 400 mg intraveneuze bolus, of placebo; Paneel B deelnemers aan de rivaroxaban-studie (ANNEXA-R) die andexanet kregen, als een 800 mg intraveneuze bolus, of placebo; Paneel C deelnemers aan de apixaban studie die andexanet kregen, als een 400 mg intraveneuze bolus plus een 4 mg-per-minuut infuus gedurende 120 minuten, of placebo; en Paneel D deelnemers aan de rivaroxaban studie die andexanet kregen, als een 800 mg intraveneuze bolus plus een 8 mg-per-minuut infuus gedurende 120 minuten, of placebo. Verschillende schalen langs de x-as in elke grafiek worden gebruikt om visualisatie mogelijk te maken van de onmiddellijke, korte-termijn dynamiek, alsmede de langere-termijn dynamiek van ongebonden remmer plasmaconcentraties na andexanet behandeling. De horizontale stippellijn vertegenwoordigt het berekende niveau zonder effect voor antistollingsactiviteit (3,5 ng per milliliter voor apixaban en 4,0 ng per milliliter voor rivaroxaban). De punten op de grafiek geven de gemiddelde ongebonden remmerplasmaconcentraties weer, en de I-staven geven de standaardfout aan. Er was een significant verschil (P<0,05) tussen andexanet en placebo tot 2 uur na het einde van de bolus en 1 uur na het einde van de infusie in de apixaban studie en tot 3 uur na het einde van de bolus en 3 uur na het einde van de infusie in de rivaroxaban studie.

Alleen ongebonden apixaban en rivaroxaban in plasma zijn farmacologisch actief. De gemiddelde concentratie van ongebonden apixaban in plasma werd binnen 2 tot 5 minuten significant sterker verlaagd na toediening van een bolus andexanet dan na toediening van placebo (met 9,3 ng per milliliter versus 1,9 ng per milliliter, P<0.001); soortgelijke resultaten werden waargenomen met betrekking tot de gemiddelde concentraties van ongebonden rivaroxaban (vermindering met 23,4 ng per milliliter vs. 4,2 ng per milliliter binnen 2 tot 5 minuten na toediening, P<0,001) (figuur 3A en 3B, en tabel S2 in de Supplementary Appendix). Deze bevindingen zijn consistent met het werkingsmechanisme van andexanet. Deze omkering werd bestendigd met een bolus plus een infusie van andexanet; de gemiddelde plasmaconcentraties van ongebonden apixaban en rivaroxaban werden significant sterker verlaagd met andexanet dan met placebo (apixaban reductie, 6.5 ng per milliliter versus 3,0 ng per milliliter, P<0,001; rivaroxaban-reductie, 30,3 ng per milliliter versus 12,1 ng per milliliter, P<0,001) (figuur 3C en 3D, en tabel S2 in de Supplementary Appendix). De gemiddelde concentratie van ongebonden apixaban na toediening van andexanet was lager dan 3,5 ng per milliliter, en die van ongebonden rivaroxaban was lager dan 4,0 ng per milliliter – berekende niveaus waarbij er weinig of geen antistollingseffect is (zie de sectie Methoden in de Supplementaire Bijlage).15 Na beëindiging van de bolus of de infusie van andexanet keerden de concentraties van ongebonden factor Xa-remmer binnen 1 tot 3 uur terug naar de placebospiegel, afhankelijk van het antistollingsmiddel (figuur 3).

Veiligheidsuitkomsten

Tabel 1.Tabel 1. Drug-Related Adverse Events.

Er waren geen ernstige of ernstige bijwerkingen, en er werden geen trombotische voorvallen gemeld. Alle bijwerkingen gerelateerd aan de toediening van andexanet waren niet-ernstig en mild (Tabel 1). Bij één deelnemer met een voorgeschiedenis van netelroos werd de andexanet-infusie na 35 minuten gestopt, nadat erythemateuze netelroos was ontstaan; de netelroos verdween na behandeling met een enkele orale dosis difenhydramine (Fig. S3 in de Supplementary Appendix).

Figuur 4.Figuur 4. Time Courses of Prothrombin Fragments 1 and 2 and d-Dimer Levels before and after the Administration of Andexanet.

De niveaus van protrombine fragmenten 1 en 2 en d-dimeer in plasma werden gemeten vóór toediening van het antistollingsmiddel (uitgangswaarde) en na toediening van andexanet op studiedag 4. De niveaus van protrombine fragmenten 1 en 2 worden getoond bij deelnemers aan de apixaban studie (ANNEXA-A) (Paneel A) en de rivaroxaban studie (ANNEXA-R) (Paneel B) die een intraveneuze bolus van andexanet of een intraveneuze bolus plus een 120 minuten durende infusie kregen, en de d-dimeerwaarden bij deelnemers aan de apixaban-studie (paneel C) en de rivaroxaban-studie (paneel D) die een intraveneuze bolus andexanet of een intraveneuze bolus plus een infuus van 120 minuten toegediend hebben gekregen. Elke cirkel op de grafiek vertegenwoordigt de waarde voor 1 deelnemer. Elk tijdstip heeft gegevens voor een totaal van 47 tot 53 deelnemers. De stippellijnen vertegenwoordigen de bovengrens van het normale bereik (372 pmol per liter voor protrombase fragmenten 1 en 2 en 0,5 μg per milliliter voor d-dimeer).

Antistoffen tegen factor X of factor Xa (gemeten tot dag 43) ontwikkelden zich bij geen enkele deelnemer. Neutraliserende antilichamen tegen andexanet werden niet gedetecteerd. Niet-neutraliserende antilichamen tegen andexanet werden gedetecteerd bij 1 van de 44 deelnemers (2%) die placebo kregen en bij 17 van de 101 deelnemers (17%) die andexanet kregen (2 van deze deelnemers hadden niet-neutraliserende antilichamen vóór toediening van andexanet). Antilichamen verschenen meestal binnen 15 tot 30 dagen na toediening van andexanet, en de titers waren over het algemeen laag (op of onder 1:640) bij de 18 positieve deelnemers, behalve bij 1 deelnemer (die een titer van 1:2560 had). Deze resultaten wijzen erop dat andexanet weinig immunogeniciteit heeft na eenmalige intraveneuze blootstelling. d-Dimeer en protrombine fragmenten 1 en 2 werden gemeten bij alle deelnemers, en er werden voorbijgaande verhogingen waargenomen die over het algemeen binnen 24 tot 72 uur naar het normale bereik terugkeerden (Figuur 4).