Androgenicity of Progestins in Hormonal Contraceptives and the Risk of Gestational Diabetes Mellitus

RESE DESIGN AND METHODS-

De setting van de studie was het KPMCP programma, dat uitgebreide medische diensten biedt aan >3 miljoen leden in een 14- county regio in Noord-Californië. Het lidmaatschap van het KPMCP programma vertegenwoordigt ∼30% van de bevolking en is demografisch, etnisch en sociaal-economisch representatief voor het gebied, behalve dat het lidmaatschap de zeer armen en de zeer rijken ondervertegenwoordigt (14). Van 1 januari 1996 tot 30 juni 1998 werd ∼94% van alle zwangerschappen die het derde trimester bereikten, gescreend op GDM door middel van een 50 g, 1 uur durende orale glucose challenge test (GCT). Indien abnormaal (1 uur plasmaglucose ≥140 mg/dl), werd deze test gevolgd door een diagnostische orale glucosetolerantietest van 100 g en 3 uur, die ’s ochtends na 12 uur vasten werd uitgevoerd (15).

We doorzochten de ziekenhuisontslag- en declaratiedatabases van het KPMCP-programma om alle singleton levendgeborenen te identificeren en doorzochten de laboratoriumdatabase van het KPMCP-programma om alle plasmaglucosewaarden te verkrijgen die tijdens de screening GCT’s en de diagnostische orale glucosetolerantietests van 3 uur werden gemeten (16). Wij beperkten ons cohort tot vrouwen die tussen januari 1996 en juni 1998 waren bevallen zonder eerder erkende diabetes (n = 72.946). Wij sloten zwangerschappen uit die niet op GDM werden gescreend met een 50 g, 1 uur durende GCT in de laboratoriumdatabank (n = 4.560), zwangerschappen die op GDM werden gescreend buiten de aanbevolen 24-28 weken zwangerschap (n = 21.297), en vrouwen met een diagnose van GDM in een eerdere zwangerschap (n = 362). Ten slotte werden vrouwen uitgesloten die gedurende 5 jaar voor de indexzwangerschap niet ononderbroken lid waren van een ziektekostenverzekering (n = 32.492), zodat 14.235 in aanmerking komende zwangerschappen overbleven waaruit de casus- en controlepersonen konden worden geselecteerd. Vergeleken met het gehele cohort van 72.946 vrouwen die bevielen tijdens de studieperiode, hadden 14.235 vrouwen die in aanmerking kwamen om te worden geselecteerd als case- en controlepersonen voor de huidige studie meer kans om >35 jaar oud te zijn bij de zwangerschap (23,6 vs. 15,7%) en niet-Hispanic blank te zijn (57,1 vs. 47,0%), maar er waren geen verschillen in pariteit en opleiding. Getrainde samenstellers van medische dossiers controleerden de dossiers en bevestigden dat aan de inclusiecriteria was voldaan en dat geen van de exclusiecriteria aanwezig was.

Vrouwen werden geclassificeerd als vrouwen met GDM als twee of meer van de vier plasmaglucosewaarden die tijdens de orale glucosetolerantietest van 100 g en 3 uur werden verkregen, abnormaal waren volgens de criteria van de National Diabetes Data Group (2) (nuchter ≥105 mg/dl; 1 uur ≥190, 2 uur ≥165, en 3 uur ≥145 mg/dl). Als een vrouw meer dan één diagnostische test had laten uitvoeren, gebruikten we de laatste test die tijdens de zwangerschap was uitgevoerd.

We voerden een onderzoek uit van de medische gegevens van alle 437 potentiële gevallen van GDM die we elektronisch hadden geïdentificeerd. Uit de medische dossiers bleek dat 26 (5,9%) niet in aanmerking kwamen omdat hun screeningstest was uitgevoerd buiten het zwangerschapsinterval van 24-28 weken, 12 (2,7%) kwamen niet in aanmerking omdat ze GDM hadden in een eerdere zwangerschap zoals vermeld in hun dossier, en 10 (2,3%) hadden onvoldoende informatie in hun medische dossiers om te bepalen of ze in aanmerking kwamen, waardoor 391 in aanmerking komende proefpersonen overbleven.

In aanmerking komende controlepersonen waren vrouwen zonder GDM volgens de criteria van de National Diabetes Data Group, van wie de dossiers de afwezigheid van uitsluitingscriteria bevestigden. Een totaal van 310 controlepersonen werd eerder willekeurig geselecteerd en hun medische dossiers werden geabstraheerd voor een case-control studie van maternale hyperglykemie en zuigelingencomplicaties (hypoglykemie, hyperbilirubinemie, en macrosomie) bij vrouwen zonder GDM (17). Door de selectiecriteria van die studie, had slechts 1,8% ten minste één van de complicaties bij het kind van belang, in tegenstelling tot 8,3% van de potentiële controlepersonen. Om er zeker van te zijn dat de controlepersonen voor deze studie representatief waren voor het gehele cohort, selecteerden wij daarom willekeurig nog eens 28 controlepersonen onder zwangere vrouwen van wie de kinderen ten minste één van de vier complicaties hadden en nog eens 30 vrouwen van wie de kinderen geen van de complicaties hadden. Zo waren er in totaal 368 controle-subpersonen, en 8,9% van hen had een kind met een of meer van de hierboven genoemde complicaties. Om ervoor te zorgen dat de controlegroep die we selecteerden representatief was voor de 13.798 potentiële controlepersonen, vergeleken we onze controlepersonen met de volledige steekproef van potentiële controlepersonen en vonden geen significante verschillen in leeftijd, ras en zuigelingencomplicaties.

Medische kaartabstractors registreerden alle informatie over hormonaal anticonceptiegebruik die in medische dossiers of elektronische databases werd gevonden tijdens de 5 jaar vóór de indexzwangerschappen van de vrouwen. Eerst noteerden ze de datum, het type en de duur van elk voorschrift dat ze in het dossier vonden. Ten tweede doorzochten zij de geautomatiseerde apotheek-, laboratorium- en poliklinische databank van het KPMCP-programma, waarin alle geneesmiddelen worden geregistreerd die door artsen van het KPMCP-programma worden voorgeschreven en die in poliklinische apotheken van het KPMCP-programma worden verstrekt. Voor elk recept bevat de database de datum waarop het werd ingevuld, de dosering en de formulering. Aftekenaars noteerden de datum en het type van alle recepten. Ten slotte werd alle aanvullende informatie over het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen in de medische dossiers opgenomen, zoals het type hormonale anticonceptiemiddel, de gebruiksmaanden, het stopzetten van het gebruik en de datum van de laatste menstruatie van zwangerschappen die in de periode van vijf jaar plaatsvonden. Ze verzamelden ook informatie over andere medische aandoeningen die indicaties of contra-indicaties zijn voor verschillende hormonale anticonceptieregimes en die verband houden met glucosetolerantie, waaronder amenorroe, polycysteus ovariumsyndroom (PCOS), onvruchtbaarheid, vleesbomen, depressie, hypothyreoïdie, rookstatus, hypertensie en verhoogd cholesterol (≥200 mg/dl). Informatie over de datum van de laatste menstruatie voor de index zwangerschap, burgerlijke staat, pariteit, en lengte werden ook uit het formulier gehaald dat bij het eerste prenatale bezoek werd ingevuld. Het gewicht vóór de zwangerschap werd gedefinieerd als het laatste geregistreerde gewicht op de kaart vóór de laatste menstruatie van de vrouw tijdens de indexzwangerschap. Voor 14,4% van de vrouwen voor wie deze gegevens niet beschikbaar waren, werd het zelfgerapporteerde gewicht op het prenatale formulier gebruikt. De BMI voor de zwangerschap werd berekend als het gewicht (in kilo’s) gedeeld door de lengte (in meters in het kwadraat) voor de zwangerschap. Het zelfgerapporteerde ras / etniciteit en opleiding van vrouwen werden verkregen door koppeling aan de elektronische database van geboorteakten.

De androgene werking van de progestincomponent in elk oraal anticonceptivum werd bepaald door gegevens te verzamelen uit eerdere studies waarin het androgene potentieel van progestinen werd beoordeeld, terwijl ook rekening werd gehouden met de dosis progestine per orale anticonceptieve formulering (18). De totale androgene activiteit van een progestageen hangt ook af van de farmokinetiek van het progestageen en de dosis. Een progestageen met een hogere potentie kan in een veel kleinere dosis worden gebruikt en qua androgene werking gelijkwaardig zijn aan een grotere dosis van een progestageen met een lagere potentie.

Tabel 1 toont de androgene werking van de orale anticonceptiva die door de deelnemers aan het onderzoek het meest werden gebruikt. We gebruikten Dickey’s (19) classificatie van androgene activiteit. De androgene activiteit werd bepaald door de rat ventrale prostaat assay, met methyltestosteron als standaard (19,20). Wij classificeerden elk oraal anticonceptivum met een androgene activiteit van 0,47 mg methyltestosteronequivalenten per 28 dagen (19) of hoger als “hoog androgeen”. Er is geen duidelijk omschreven grenswaarde voor wat een hormonaal anticonceptivum met een hoog androgeengehalte is, omdat de meeste hormonale anticonceptiva een zekere mate van androgene werking hebben. Deze cutoff omvatte orale anticonceptiva in het hoogste kwartiel van androgeniciteit onder de orale anticonceptiva gebruikt door de onderzoekspopulatie.

Voor hormonale anticonceptiva die niet oraal worden toegediend, classificeerden we Norplant als hoog androgeen omdat het levonorgestrel bevat, een progestine met hoge androgene activiteit. Voor DPMA (depo-medroxyprogesteronacetaat), dat medroxyprogesteron bevat, een progestine met lage androgene activiteit, kenden we de classificatie “laag androgeen” toe.”

Met behulp van de informatie verkregen uit medische dossiers en apotheekdatabases berekenden we de gebruiksduur en de tijd sinds het stoppen met hormonale anticonceptiemiddelen. We categoriseerden vrouwen als gebruikmakend van een hoog-androgeen hormonaal anticonceptivum als ze gedurende ten minste 6 maanden een hoog-androgeen hormonaal anticonceptivum gebruikten (ongeacht of ze ook een laag-androgeen hormonaal anticonceptivum gebruikten). Gebruiksters van laag-androgene hormonale anticonceptie waren vrouwen die gedurende ten minste 6 maanden uitsluitend laag-androgene hormonale anticonceptiemiddelen gebruikten, en niet-gebruiksters waren vrouwen die geen van beide soorten anticonceptiemiddelen gebruikten. Omdat vrouwen die kort na het begin stoppen met pilgebruik kunnen verschillen van degenen die doorgaan met het gebruik, werden vrouwen die een van beide soorten hormonale anticonceptiemiddelen <6 maanden gebruikten uitgesloten.

Analytische dataset

Van de 391 casus- en 368 controlepersonen die in aanmerking kwamen, sloten we vrouwen uit die <6 maanden een hormonaal anticonceptiemiddel gebruikten (29 casus- en 25 controlepersonen). Vrouwen die niet konden worden ingedeeld in categorieën van hoog of laag androgeen hormonaal anticonceptiegebruik vanwege ontbrekende informatie over hormonale anticonceptieformuleringen of duur (drie casus en zeven controlepersonen) werden ook uit onze analyses weggelaten.

Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van onvoorwaardelijke logistische regressie. Odds ratio’s werden berekend als schattingen van het relatieve risico van GDM als functie van elke categorie van hormonaal anticonceptiegebruik. Potentieel verstorende factoren werden afzonderlijk als covariaten in de modellen opgenomen, en die factoren die de odds ratio schattingen van de relatie tussen hormonaal anticonceptivagebruik en GDM met >10% veranderden, werden opgenomen in de voor covariaten gecorrigeerde modellen. Deze factoren waren leeftijd (continu), ras/etniciteit (niet-Hispanic white, Aziatisch, Hispanic, African American, overig, of onbekend), en een geschiedenis van onvruchtbaarheid (ja/nee). In een derde model werd gecorrigeerd voor de BMI vóór de zwangerschap. Trends tussen niveaus van blootstelling aan hormonale anticonceptiemiddelen (bv. gebruiksduur) werden beoordeeld door P-waarden te onderzoeken voor een enkele trendvariabele gecodeerd als de categorie van blootstelling (1, 2, 3, enz.). Deze studie werd goedgekeurd door de menselijke proefpersonencommissie van het Kaiser Foundation Research Institute.