Anemie van prematuriteit

Weet u zeker dat uw patiënt anemie van prematuriteit heeft? Wat zijn de typische bevindingen voor deze ziekte?

Anemie bij een prematuur kind met een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken

Normaal laag aantal reticulocyten voor de ernst van de anemie

Normaal lage circulerende erytropoëtineconcentratie voor de graad van anemie

Typische bevindingen bij lichamelijk onderzoek

Pallor

Hemodynamische perturbaties (voornamelijk tachycardie)

Lethargie

Slechte groei

Respiratoire onregelmatigheden (e.g., apneu)

Typische laboratoriumbevindingen

Hematocrietgehalten:

Het normale hematocriet voor pasgeborenen varieert per zwangerschapsduur, waarbij premature zuigelingen bij de geboorte doorgaans een lager hematocriet hebben dan voldragen zuigelingen. Het gemiddelde hematocriet van een kind met een zwangerschapsduur van 32 weken is 50%, terwijl kinderen die met een zwangerschapsduur van minder dan 28 weken zijn geboren, een gemiddeld hematocriet van 40% hebben. Het corresponderende hemoglobinegehalte is gemiddeld 3,3 g/dL lager bij te vroeg geboren zuigelingen in vergelijking met voldragen zuigelingen. In de 3 maanden na de geboorte neemt het hematocriet en de hemoglobine van alle pasgeborenen af.

Bij gezonde voldragen zuigelingen is deze daling fysiologisch en blijven zij asymptomatisch. Het dieptepunt van het hematocriet bij voldragen zuigelingen treedt op tussen 10 en 12 weken en daalt zelden tot minder dan 30%, met hemoglobineconcentraties van 10-12 g/dL. Na 10-12 weken nemen het hematocriet en de hemoglobine langzaam toe om op de leeftijd van 2 jaar volwassen waarden te bereiken.

Bij premature kinderen is de daling van hematocriet en hemoglobine sneller en ingrijpender. Het dieptepunt van het hematocriet treedt op tussen 4 en 6 weken leeftijd, waarbij hematocrietwaarden van 21% en 28% vaak worden waargenomen bij zuigelingen met een geboortegewicht van respectievelijk minder dan 1,0 kg en minder dan 1,5 kg. Dit niveau van anemie is te wijten aan een combinatie van fysiologische factoren (afname van de erytropoëtineproductie) en niet-fysiologische factoren zoals iatrogeen bloedverlies voor laboratoriumtests en ijzertekort.

Reticulocytenaantallen:

Het reticulocytenaantal is een middel om de erytropoëtische activiteit van het beenmerg van de patiënt te beoordelen en wordt gewoonlijk uitgedrukt als een percentage van het totaal aantal rode cellen. Bij de geboorte hebben premature kinderen doorgaans een hoger absoluut reticulocytenaantal dan voldragen kinderen (400.000-555.000 tegenover 200.000-400.000). Wanneer de hematocriet laag is, geeft het reticulocytenpercentage de reticulocytenproductie die relevant is voor de mate van anemie niet nauwkeurig weer, zodat een correctiefactor wordt gebruikt. Het gecorrigeerde reticulocytenaantal, dat de reticulocytenrespons ten opzichte van het hematocriet weergeeft, is het meest informatief en wordt berekend met de volgende formule:

Gecorrigeerd reticulocytenaantal = reticulocytenaantal (%) x (hematocriet van de patiënt/normaal hematocriet (45 wordt meestal gebruikt)

Welke andere ziekte/aandoening heeft enkele van deze symptomen gemeen?

Anemie secundair aan bloedverlies

Prenataal: placenta-abruptie, placenta previa, gescheurde placentavaten gerelateerd aan vasa previa of velamenteuze navelstrenginsertie, navelstrengruptuur, fetomaternale en fetoplacentale bloedingen, tweeling-tweeling transfusie

Perinataal: cefalohematoom, subgalealeale bloeding, subcapsulair hematoom van de lever, bijnierbloeding

Neonataal: intracraniële bloeding, necrotiserende enterocolitis, iatrogene flebotomie

Anemie secundair aan hemolytische oorzaken

Immuungemedieerd: ABO-, Rh- en minor bloedgroep incompatibiliteiten, maternale auto-immuun hemolytische ziekte zoals lupus

Verworven sepsis (bacterieel, viraal, schimmel), gedissemineerde intravasale stolling, vitamine E-deficiëntie, ijzertekort

Hereditaire rode bloedcelstoornissen

Metabole stoornis: glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie

Rode bloedcelmembraanstoornis: sferocytose, eliptocytose

Hemoglobinopathieën: α- en β-thalassemieën

Anemie secundair aan verminderde productie van rode bloedcellen

Infectieus: rodehond, parvovirus, malaria

Drugsgeïnduceerd: chlooramfenicol

Genetisch: Diamond-Blackfan anemie

Waardoor is deze ziekte op dit moment ontstaan?

Overgangsfysiologie:

Fysiologische veranderingen treden op wanneer de foetus overgaat van de placenta-afhankelijke, relatief hypoxische, intra-uteriene omgeving naar de long-afhankelijke, zuurstofrijke omgeving.

Erythropoëtine (EPO), een endogeen glycoproteïne, is de primaire regulator van de erytrocytenproductie. Na de geboorte neemt de EPO-productie af als gevolg van de extra-uteriene zuurstofrijke omgeving en de overgang van de lever- naar de nierproductie. Tijdens deze overgang, die 3 tot 4 maanden na de geboorte plaatsvindt, is het lichaam minder gevoelig voor weefselhypoxie als prikkel voor de EPO-productie. Deze afname van de EPO-productie vertaalt zich in een afname van 20% van de erytroïde progenitorcellen in het merg.

De klaring en het distributievolume van EPO is bij pasgeborenen ook hoog in vergelijking met volwassenen, en dit draagt waarschijnlijk bij tot de lage circulerende concentraties. Het feit dat erytrocytenprogenitors vrij gevoelig zijn voor EPO en de endogene EPO-productie laag is, vormt een deel van de rationale voor EPO-behandeling van premature anemie.

Postnatale fysiologie:

Endogeen: Prematuren en voldragen zuigelingen overleven minder rode bloedcellen dan volwassenen (70 dagen vergeleken met 120 dagen bij volwassenen). Men denkt dat deze verminderde overleving bijdraagt aan bloedarmoede. Het volume van de rode bloedcellen moet toenemen naarmate de baby groeit. Naar schatting 5 x 109 rode bloedcellen per dag moeten worden geproduceerd om een stabiel hematocriet te behouden in verhouding tot de groei. Dit omvat niet de vervanging van bloedafnameverliezen.

Exogeen: Flebotomieverliezen voor laboratoriumonderzoek bij de extreem premature zuigeling kunnen oplopen tot meerdere bloedvolumes, afhankelijk van de ernst van de ziekte en het gemak van vasculaire toegang. Het grootste deel van deze verliezen treedt op in de eerste 2 weken van het leven, de periode waarin de meeste bloedtransfusies plaatsvinden. IJzertekort ontstaat door bloedverlies en verminderde postnatale opname. Het grootste deel van de ijzeroverdracht naar de foetus vindt plaats in het derde trimester. Hoewel de meeste premature kinderen niet met een ijzertekort geboren worden, kunnen ze een tekort krijgen als ze na verloop van tijd onvoldoende ijzer opnemen (2-4 mg/kg/dag). Beperkende transfusierichtlijnen kunnen bijdragen aan ijzertekort bij de premature zuigeling.

Welke laboratoriumonderzoeken moet u aanvragen om de diagnose te helpen bevestigen? Hoe moet u de resultaten interpreteren?

Een compleet bloedceltelling zal lage hemoglobine- en hematocrietwaarden laten zien. Het aantal reticulocyten zal laag zijn. Om een stabiel hematocriet te behouden bij een groeiende premature zuigeling met minimaal verlies door flebotomie, moet het gecorrigeerde aantal reticulocyten 3% of meer bedragen.

Een bloeduitstrijkje moet normocytaire, normochrome rode bloedcellen laten zien zonder aanwijzingen voor hemolyse. Dit is minder nuttig nadat een baby een transfusie heeft ondergaan.

De ijzerbalans moet worden beoordeeld. De twee meest gebruikte methoden zijn serumferritine en de verhouding tussen zinkprotoporfyrine en heem (ZnPP/H). Beide waarden veranderen met toenemende zwangerschapsduur, als gevolg van de toename van de ijzeroverdracht die in het derde trimester optreedt.

Als een baby te vroeg wordt geboren, wordt de normale ijzeroverdracht in het derde trimester onderbroken. Als er geen ijzervervanging wordt gegeven, krijgt de baby dus een toenemend ijzertekort. Het 5e percentiel voor ferritinegehalten bij voldragen en te vroeg geboren baby’s is respectievelijk 40 en 35 g/mL. Ferritineniveaus van 75 of minder zijn in verband gebracht met abnormale neurologische reflexen of ABR’s. Bij ferritinewaarden van meer dan 500 ng/mL moet extra ijzer worden toegediend.

Bij ijzertekort wordt zink in de protoporfyrinering opgenomen in plaats van ijzer Fe. Als de ZnPP/H-verhouding stijgt, is er sprake van ijzertekort. Voor zuigelingen van 26 weken zwangerschapsduur + postnatale leeftijd (PMA) of minder moet de ZnPP/H-ratio lager zijn dan 155. Voor zuigelingen van 27-29 weken PMA, moet ZnPP/H minder dan 120 zijn; voor zuigelingen van 30 weken PMA, moet ZnPP/H <95 zijn. (Normale waarden voor volwassenen liggen tussen 30-80).

De Coombs-test moet negatief zijn.

Zouden beeldvormende onderzoeken nuttig zijn? Zo ja, welke?

Er zijn geen beeldvormende onderzoeken die diagnostisch zijn voor premature anemie, maar beeldvorming kan worden gebruikt om andere oorzaken van anemie uit te sluiten. Als een bloeding wordt vermoed, moet craniale ultrasonografie worden verricht om te zoeken naar een intracraniële bloeding. Bij abdominale ultrasonografie kan intra-abdominaal bloed worden opgespoord, zoals een subcapsulair hematoom van de lever of een bijnierbloeding.

Als hemolyse wordt vermoed bij een ernstig zieke zuigeling, moet abdominale radiografie worden verricht om te zoeken naar aanwijzingen voor NEC.

Bevestiging van de diagnose

Anemie bij het premature kind kan worden gecategoriseerd op basis van bloedverlies, verhoogd verbruik (hemolyse), of verlaagde productie. Anemie van prematuriteit is een probleem van verminderde/onvoldoende productie. Als de diagnose anemie van prematuriteit eenmaal is gesteld, zijn de behandelingsopties onder meer behandeling met recombinant humaan EPO om de productie van erytrocyten te stimuleren of transfusies van rode bloedcellen om het verlies te compenseren.

De EPO-behandelingen zijn meer dan 25 jaar bestudeerd in gerandomiseerde gecontroleerde studies waaraan meer dan 3000 zuigelingen hebben deelgenomen. EPO-doses, doseringsintervallen en duur van de therapie in deze studies hebben sterk uiteengelopen. In vroege studies werden doses per kilogram gebruikt die meer vergelijkbaar waren met die bij volwassenen. Deze toonden weinig voordeel omdat het distributievolume en de klaringssnelheid van EPO bij pasgeborenen twee tot vier maal zo groot zijn als bij volwassenen. Doseringen van 200 U/kg/dag (IV) of 400 U/kg subcutaan driemaal per week in combinatie met 6-8 mg/kg oraal supplementair ijzer per dag of 1 mg/kg ijzersaccharose IV zijn over het algemeen effectief in het verhogen van de erytropoëse.

Het gebruik van EPO bij premature kinderen is bestudeerd voor perioden beperkt tot 2 weken of voor langere perioden zoals vanaf de leeftijd van 2 dagen tot 35 weken postmenstruele leeftijd. Het is vrij veilig gebleken, zonder de complicaties die bij volwassenen worden gezien. Er bestond aanvankelijk bezorgdheid dat vroegtijdige EPO-behandeling het risico van retinopathie van prematuriteit zou kunnen verhogen, maar dit is niet gebleken.

Resultaten tonen aan dat EPO de erytropoëse duidelijk en definitief verhoogt en het volume en het aantal transfusies waaraan een zuigeling wordt blootgesteld, verlaagt. Het hematocriet van met EPO behandelde zuigelingen neigt er ook toe ongeveer 5 punten hoger te zijn dan dat van getransfundeerde zuigelingen. Desondanks wordt de waarde van deze interventie in twijfel getrokken omdat, afhankelijk van de hoeveelheid flebotomie die een zuigeling ondergaat en of aliquoted bloed wordt gebruikt, EPO mogelijk niet alle transfusies elimineert en mogelijk niet het aantal donorblootstellingen vermindert.

Twee grote prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar restrictieve versus liberale transfusierichtlijnen voor premature zuigelingen zijn gepubliceerd. Er waren geen verschillen in klinische uitkomsten op basis van transfusiepraktijken.

De single-center studie van 100 zuigelingen gepubliceerd door Bell et al suggereerde een toename van intraventriculaire bloeding (IVH) plus periventriculaire leukomalacie (PVL) met restrictieve transfusiepraktijken in een post hoc beoordeling, maar echografie van het hoofd werd niet verkregen vóór de inschrijving, dus het is onduidelijk of deze bevinding het resultaat was van transfusiepraktijken. Een follow-up studie van deze populatie toonde grotere hersenvolumes in de subgroep van kinderen die gerandomiseerd waren naar de restrictieve arm van de studie.

De PINT studie (Kirpalani et al), een multicenter studie van 451 zuigelingen, toonde geen verschillen in IVH of PVL. Geen van beide studies toonde verschillen in andere maatstaven voor de ernst van de ziekte, waaronder bronchopulmonale dysplasie (BPD) en de duur van het verblijf.

Er zijn geen trials uitgevoerd waarbij transfusies versus geen transfusies werden vergeleken bij pasgeborenen. Bij volwassenen hebben dergelijke studies een verhoogd risico aangetoond op multisysteem orgaanfalen, infecties, immuunsuppressie en overlijden in de getransfundeerde armen. Retrospectieve studies van transfusiepraktijken bij pasgeborenen hebben een toename van BPD, diureticagebruik, NEC en overlijden gesuggereerd bij zuigelingen die rijkelijker werden getransfundeerd.

Als u in staat bent om te bevestigen dat de patiënt premature anemie heeft, welke behandeling moet dan worden gestart?

Anemie van premature leeftijd treedt geleidelijk op en zou geen dringende behandeling nodig moeten hebben. Dit in tegenstelling tot anemie als gevolg van een acute bloeding, intensief bloedverlies, of hemolyse bij een ernstig zieke zuigeling, waarbij spoedtransfusies geïndiceerd kunnen zijn. De behandeling moet als volgt zijn:

Preventieve behandeling: uitgestelde navelstrengafklemming of navelstripping toepassen.

Navelstrengbloed gebruiken voor de eerste laboratoriumtest.

Iatrogeen bloedverlies beperken.

Beperkende transfusiepraktijken invoeren (zie hieronder).

Epo (400 U/kg/dosis subcutaan 3 keer per week of 200 U/kg/dosis dagelijks intraveneus) kan worden gebruikt om erytropoëse te stimuleren; darbepoëtine alfa 10 µg/kg eenmaal per week subcutaan is een alternatief erytropoëtisch middel dat kan worden gebruikt.

Controleer en behoud een adequate ijzerbalans. Als recombinant EPO of darbepoetine alfa worden gebruikt, moeten therapeutische orale ijzersupplementen worden toegediend (6-8 mg/kg/dag). Als de patiënt geen orale supplementen kan innemen, kan 1 mg/kg/dag ijzerdextraan of ijzersaccharose intraveneus worden toegediend. ZnPP/H of serumferritine kunnen worden gebruikt om de ijzerbalans te beoordelen. Dit moet om de 2-4 weken worden gedaan.

Indicaties voor transfusie van premature pasgeborenen variëren per ontwikkelingsstadium en ernst van de ziekte. Hieronder volgt een voorbeeld van restrictieve bloedtransfusierichtlijnen die met beide factoren rekening houden (aanbevolen door de auteurs).

Transfuseer 15-20 mL/kg PRBC gedurende 3-4 uur (het benodigde volume hangt af van de hematocriet van het getransfundeerde bloed) als de hematocriet lager is dan 35% in de eerste levensweek en de zuigeling onstabiel is (instabiliteit wordt gedefinieerd als een verhoogd risico op slechte zuurstoftoediening, bijv, langdurige zuurstofdesaturatie of hypotensie die behandeling vereist); als het hematocriet lager is dan 28% in de eerste levensweek of de zuigeling instabiel is; als het hematocriet lager is dan 20% en de zuigeling ouder is dan één week en stabiel is.

Als restrictieve transfusierichtlijnen worden ingesteld, krijgen baby’s minder ijzer in de vorm van getransfundeerde rode bloedcellen, en hebben ze mogelijk extra suppletie nodig om voldoende ijzer te behouden.

Meer liberale transfusierichtlijnen worden beschreven door Strauss:

Transfuseer PRBC gedurende 3-4 uur om het hematocriet op peil te houden (cursief gedrukte woorden moeten plaatselijk worden gedefinieerd)

Groter dan 40% voor ernstige cardiopulmonaire aandoeningen

Groter dan 30% voor matige cardiopulmonaire aandoeningen (bv, nasale continue pulmonale arteriedruk of aanvullende zuurstof)

Groter dan 30% voor grote chirurgie

Groter dan 20%-25% voor zuigelingen met stabiele anemie, vooral bij onverklaarbare ademhalingsstoornissen, tachycardie of slechte groei

Baby’s moeten bestraalde, cytomegalovirus-negatieve of van leukocyten ontdane hemoglobine S-negatieve, getypeerde en gescreende verpakte rode bloedcellen krijgen.

Practici moeten zich bewust zijn van het conserveermiddel dat wordt gebruikt voor het bloed dat zij transfuseren: bloed dat is bewaard in citraat-fosfaat-adenine (CPDA) conserveermiddel heeft een hematocriet van ongeveer 70% (35 dagen bewaren toegestaan), terwijl bloed dat is bewaard in AS-1, AS-3, of AS-5 oplossingen (42 dagen bewaren toegestaan) een hematocriet heeft van 55%-60%.

Behandelingen op langere termijn omvatten dagelijks onderhoud ijzer, vitamine E, vitamine B12, en foliumzuur

Wat zijn de bijwerkingen geassocieerd met elke behandelingsoptie?

Bijwerkingen van bloedtransfusie zijn onder andere infectie door besmette bloedproducten, vochtoverbelasting, elektrolyt- en calciumstoornissen, immuungemedieerde bijwerkingen (bijv, acute hemolytische reactie, febriele niet-hemolytische transfusiereactie, graft-versus-host-ziekte, transfusiegerelateerd acuut longletsel, immuunsuppressie), allergische reacties, en transfusie van andere toxische stoffen die in bloed zitten, zoals lood, kwik en weekmakers.

Recentelijk is er bezorgdheid geuit over transfusie-gerelateerd NEC, maar deze associatie is niet bewezen. IJzeroverbelasting kan optreden als meerdere transfusies worden gegeven met bloedvolumes die aanzienlijk groter zijn dan het bloedverlies bij flebotomie. Dit kan zich voordoen in de situatie van hemolyse of gedissemineerde intravasculaire stolling. Het komt zelden voor bij transfusies bij premature zuigelingen. Eén milliliter CPD opgeslagen bloed bevat ongeveer 0,5 mg ijzer, dus een transfusie van 20 ml/kg bevat 10 mg/kg ijzer, dat vrijkomt gedurende een halfwaardetijd van 30 dagen.

De bijwerkingen van recombinant humaan EPO en ijzertherapie lijken minimaal te zijn bij premature kinderen. Bij volwassenen zijn veel bijwerkingen gedocumenteerd, waaronder ernstige veneuze trombose, beroerte, polycythemie, hypertensie, toevallen, immuungemedieerde anemie, en onverwacht overlijden. Geen van deze is waargenomen bij de meer dan 3000 neonaten die in gerandomiseerde gecontroleerde studies zijn onderzocht.

Een mogelijk nadelig effect van vroege toediening van EPO (<8 dagen) dat uniek is voor premature zuigelingen kan een verhoogd risico op retinopathie van prematuriteit (ROP) zijn, hoewel in de Cochrane-review van 2014 dit effect niet significant was. Aanvullende veiligheidsinformatie uit een Zwitsers onderzoek naar hoge dosis vroege EPO toonde ook geen toename van nadelige bijwerkingen, waaronder ROP.

Bijwerkingen van ijzersuppletie zijn onder meer voedingsintolerantie en ijzeroverbelasting als de ijzerbalans niet wordt bewaakt en meerdere transfusies gelijktijdig plaatsvinden. Overbelasting met ijzer kan het risico op oxidant-gemedieerde weefselschade verhogen.

Gewoonaardige effecten van vitamine E-suppletie zijn niet algemeen. Hoge doses zijn in verband gebracht met een verhoogde incidentie van NEC, vermoedelijk als gevolg van de hyperosmolariteit van het preparaat. Een verhoogde incidentie van sepsis is ook gerapporteerd en wordt verondersteld secundair te zijn aan een farmacologische serum vitamine E-gerelateerde afname in zuurstof-afhankelijke intracellulaire doding, resulterend in verhoogde vatbaarheid voor infectie bij premature zuigelingen.

Wat vertelt u de familie over de prognose?

Anemie van prematuriteit is een voorbijgaand, fysiologisch proces dat normaal is voor premature zuigelingen. De bloedarmoede wordt verergerd door prematuriteitsproblemen die bloedafnames voor laboratoriumcontrole vereisen. Daarom behoren te vroeg geborenen tot de patiëntenpopulaties met de meeste transfusies. Gelukkig is de bloedvoorziening in de Verenigde Staten en Europa zeer veilig. EPO is een redelijk behandelingsalternatief dat transfusies kan helpen voorkomen.

Naarmate premature neonaten rijpen, verdwijnt de anemie van prematuriteit. Een follow-up hematocriet kan nodig zijn na ontslag, maar met adequate ijzersuppletie zou de anemie niet moeten aanhouden.

Wat vertelt u de familie over de risico’s/voordelen van de beschikbare behandelingsopties?

De risico’s van een rode bloedceltransfusie om neonatale anemie te behandelen zijn laag vanwege de vooruitgang in bloedbankpraktijken. De risico’s van bloedtransfusies die moeten worden besproken omvatten de mogelijkheid van immuungemedieerde bijwerkingen (b.v. acute hemolytische reactie, febriele niet-hemolytische transfusiereactie), allergische reacties, en infectieuze complicaties.

Behandeling met erytropoëtische stimulerende middelen (EPO of darbepoetine), die minder potentiële bijwerkingen hebben dan bloedtransfusie, zal het volume en het aantal transfusies verminderen, maar zal de blootstelling aan bloed mogelijk niet volledig elimineren. Het nadeel van EPO-behandelingen is dat de onderhuidse injecties drie keer per week nodig zijn. Darbepoetine alfa, dat eenmaal per week wordt toegediend, is een uitstekend alternatief.

Wat is de oorzaak van deze ziekte en hoe vaak komt zij voor?

Prematuriteit ligt ten grondslag aan de ontwikkeling van anemie van prematuriteit om de hierboven beschreven redenen. Aangezien de geboorte de overgang naar renale EPO-productie niet versnelt, zal de anemie van prematuriteit waarschijnlijk ernstiger zijn naarmate de prematuriteit groter is en de EPO-productie langer achterblijft. Gelijktijdige ziekten verergeren de anemie.

Er zijn nieuwe aanwijzingen dat de mate waarin zuigelingen op EPO reageren genetisch bepaald kan zijn. Er kan dus een groep zuigelingen zijn die beter op EPO reageert dan anderen. Onderzoek op dit gebied is gaande.

Welke complicaties kunt u verwachten van de ziekte of de behandeling ervan?

Complicaties van anemie van prematuriteit:

Slechte groei, apneu, cardiovasculaire instabiliteit indien ernstig

Complicaties bij behandeling van anemie bij prematuriteit:

Rode bloedceltransfusies:

Acute complicaties:

Mogelijke bijwerkingen van een bloedtransfusie, waaronder infectie door besmette bloedproducten, vochtoverbelasting, elektrolyt- en calciumstoornissen, immuungemedieerde bijwerkingen (bijv.g., acute hemolytische reactie, febriele niet-hemolytische transfusiereactie, graft-versus-host-ziekte, transfusiegerelateerd acuut longletsel, immuunsuppressie), allergische reacties, en transfusie van andere toxische stoffen die in bloed zitten, zoals lood, kwik en weekmakers.

Verwikkelingen op lange termijn:

Rode bloedceltransfusies zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op bronchopulmonale dysplasie, NEC, en diureticumgebruik. Bronchopulmonale dysplasie en NEC zijn beide geassocieerd met een verhoogd risico op een slechte neurologische ontwikkeling (mentale retardatie, cerebrale parese, doofheid, blindheid). Diuretisch gebruik wordt ook in verband gebracht met nadelige effecten zoals doofheid, calciumverspilling en osteopenie.

Rode bloedceltransfusies kunnen de langetermijnuitkomst van premature zuigelingen nadelig beïnvloeden, zoals blijkt uit verminderde hersenvolumes op magnetische resonantie beeldvormingsstudies op 12-jarige leeftijd voor pasgeborenen die transfusies kregen volgens liberale transfusierichtlijnen.

Behandeling met erytropoëtine stimulerende middelen (ESA’s):

Acute complicaties:

Bij volwassenen zijn polycythemie, huiduitslag, epileptische aanvallen, hypertensie en beroerte bekende complicaties. Geen van deze bijwerkingen is gemeld bij met EPO behandelde pasgeborenen.

Verwikkelingen op lange termijn:

Bij volwassenen zijn bij langdurige behandeling verkorte tijd tot overlijden, myocardinfarct, congestief hartfalen, en progressie van tumoren vastgesteld. Geen van deze bijwerkingen is gemeld bij met EPO behandelde pasgeborenen. Bovendien hebben geen prospectieve studies van EPO-behandeling van pasgeborenen groepsverschillen gerapporteerd in de incidentie van neonatale morbiditeiten, waaronder intraventriculaire bloeding, ROP, NEC, chronische longaandoeningen of laat ontstane sepsis.

Hoewel niet bewezen in proeven bij mensen, zijn er gegevens van dieren en voorlopige gegevens bij mensen die erop wijzen dat behandeling met ESA’s neuroprotectief is bij hoge doses. Studies zijn aan de gang om dit bij mensen te testen.

Hoe kan bloedarmoede bij prematuren worden voorkomen?

Maatregelen die bloedverlies door flebotomie verminderen, zijn belangrijk. Deze kunnen bestaan uit het afnemen van navelstrengbloed voor onmiddellijke postnatale laboratoriumtests (b.v, type en cross-match), microsampling, batching en oordeelkundig gebruik van laboratoriumtests, gebruik van point-of-care laboratoriumtestapparatuur, en snelle verwijdering van centrale arteriële en veneuze katheters die gemakkelijke toegang tot bloed bieden.

Parenteraal ijzer heeft een klein effect op het verbeteren van de erytropoëse bij premature kinderen die met recombinant humaan EPO worden behandeld, maar er is geen bewijs dat ijzerbehandeling gunstig is als er geen ijzertekort is.

Onvoldoende inname van eiwitten kan bijdragen aan bloedarmoede bij prematuriteit. De normale postnatale daling van hemoglobine kan met 1-1,5 g/dL worden verbeterd bij premature kinderen met een zeer laag geboortegewicht die een dagelijkse eiwitinname van 3,5-3,6 g/kg krijgen, vergeleken met kinderen die een dagelijkse inname van 1,8-1,9 g/kg krijgen. Zodra de endogene EPO-productie voldoende is, moeten ijzer, foliumzuur, vitamine E en vitamine B12 voldoende zijn om de erytropoëse te ondersteunen

Wat is het bewijs?

Early EPO vermindert het risico dat zuigelingen een of meer RBC-transfusies nodig hebben 0.75-0,86); 16 studies, 1825 zuigelingen].

Gevorderd bewijsniveau: gerandomiseerde of quasi-gerandomiseerde gecontroleerde studies naar vroege (<8 dagen leeftijd) start van EPO-behandeling versus placebo of geen interventie bij premature pasgeborenen en/of pasgeborenen met een laag geboortegewicht. Referentie: Ohlsson A, Aher SM. 2014. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;4:CD004863.

Vitamine E-suppletie verhoogt de hemoglobineconcentratie significant met een klein bedrag (gewogen gemiddeld verschil, 0,46; CI, 0,24-0,69).

Level van bewijs: gerandomiseerde klinische studies. Referentie: Brion LP, Bell EF, Raghuveer TS. Vitamine E-suppletie ter preventie van morbiditeit en mortaliteit bij premature zuigelingen. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4:CD003665.

Neonatale bloedtransfusierichtlijnen voor anemie bij premature zuigelingen zijn gebaseerd op de mening van deskundigen.

Evidence-based optimale pre-transfusie bloed hemoglobine/hematocriet niveaus blijven ongedefinieerd bij premature zuigelingen.

Het voordeel van rode bloedceltransfusies op het verbeteren van respiratoire onregelmatigheden wordt niet goed ondersteund door bewijs.

Het effect van rode bloedceltransfusies op het verbeteren van de gewichtstoename bij stabiele premature zuigelingen wordt niet goed ondersteund door bewijs.

Er is onvoldoende bewijs om te bepalen of de hemodynamische respons op anemie al dan niet van klinische betekenis is.

Aanbevolen referenties over anemie van prematuriteit

Aher, SM, Ohlsson, A. “Late erytropoëtine voor het voorkomen van rode bloedceltransfusie bij premature en/of laag geboortegewicht zuigelingen”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2014. pp. CD004868

Bell, EF, Strauss, RG, Widness, JA. “Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusion in preterm infants”. Pediatrics. vol. 115. 2005. pp. 1685-91.

Brion, LP, Bell, EF, Raghuveer, TS. “Vitamine E-suppletie ter voorkoming van morbiditeit en mortaliteit bij premature zuigelingen”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2003. pp. CD003665

Fauchere, JC, Koller, BM, Tschopp, A. “Safety of early high-dose recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants”. J Pediatr. vol. 167. 2015. pp. 52-7.

Garcia, MG, Hutson, AD, Christensen, RD. “Effect van recombinant erytropoëtine op “late” transfusies op de neonatale intensive care unit: een meta-analyse”. J Perinatol. vol. 22. 2002. pp. 108-11.

Haiden, N, Schwindt, J, Cardona, F. “Effects of a combined therapy of erythropoietin, iron, folate, and vitamin B12 on the transfusion requirements of extremely low birth weight infants”. Pediatrics. vol. 118. 2006. pp. 2004-13.

Kirpalani, H, Whyte, RK, Andersen, C. “The Premature Infants in Need of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trail of restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weight infants”. J Pediatr. vol. 149. 2006. pp. 301-7.

Neelakantan, S, Widness, JA, Schmidt, RL. “Erythropoietin pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis suggests higher doses in treating neonatal anemia”. Pediatr Int. vol. 51. 2009. pp. 25-32.

Nopoulos, PC, Conrad, AL, Bell, EF. “2011 Langetermijnresultaten van de hersenstructuur bij premature zuigelingen: effecten van liberale versus beperkte rode bloedceltransfusies”. Arch Pediatr Adolesc Med. vol. 165. 2011. pp. 443-50.

Ohls, RK, Christensen, RD, Kamath-Rayne, BD, Rosenberg, A, Wiedmeier, SE. “A randomized, masked, placebo-controlled study of darbepoetin alfa in preterm infants” (Een gerandomiseerde, gemaskeerde, placebogecontroleerde studie van darbepoetine alfa bij premature kinderen). Pediatrics. vol. 132. 2013. pp. e119-27.

Ohls, RK, Ehrenkranz, RA, Wright, LL. “Effecten van vroege erytropoëtinetherapie op de transfusiebehoefte van premature zuigelingen onder 1250 gram geboortegewicht: een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde trial”. Pediatrics. vol. 108. 2001. pp. 934-42.

Ohls, RK, Kamath-Rayne, BD, Christensen, RD. “Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin, erythropoietin, or placebo”. Pediatrics. vol. 133. 2014. pp. 1023-30.

Ohlsson, A, Aher, SM. “Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2014. pp. CD004863

Valieva, OA, Strandjord, TP, Mayock, DE. “Effecten van transfusies bij zuigelingen met een extreem laag geboortegewicht: een retrospectieve studie”. J Pediatr. vol. 155. 2009. pp. 331-37.

Widness, JA, Madan, A, Grindeanu, LA. “Reduction in red blood cell transfusions among preterm infants: results of a randomized trial with an in-line blood gas and chemistry monitor”. Pediatrics. vol. 15. 2005. pp. 1299-306.

Onopgeloste controverses over etiologie, diagnose, behandeling

Optimale hemoglobine- en hematocrietwaarden in het bloed bij premature zuigelingen blijven ongedefinieerd.

De risico-batenverhouding van bloedtransfusies bij premature zuigelingen moet worden gedefinieerd. Bij gebruik van de huidige richtlijnen (restrictief of liberaal) voor niet-dringende transfusies, is er geen duidelijk bewijs van voordeel in termen van groei, apneu, korte of lange termijn respiratoire parameters, of de duur van het verblijf in het ziekenhuis. Er zijn ook onvoldoende gegevens over de langetermijneffecten van transfusies op de neurologische ontwikkeling.

Het optimale EPO-preparaat, de dosering, het doseringsinterval en de duur van de behandeling zijn niet vastgesteld.

Verwijlde afklemmen van de navelstreng op het moment van de bevalling kan helpen de met prematuriteit geassocieerde anemie te voorkomen. Zowel korte- als langetermijnresultaten zijn nodig.

Transfusie van autoloog bloed dat bij de bevalling wordt afgenomen, moet worden bestudeerd.