Anrep-effectAngiotensine

INLEIDING

De renine-angiotensine-aldosteronroute is een hormoonsysteem dat de bloeddruk en de vochtbalans regelt, terwijl het Anrep-effect een toename van de contractiliteit van het hart is als reactie op een grotere afterload, zoals die optreedt bij Hypertensie.

RAAS PATHWAY

Na bloeddrukverlaging, sympathische stimulatie of NaCl-verlaging in distale tubulus (macula densa), geven niergranulaire cellen in de afferente arteriolewand renine af, een enzym dat circulerend, door de lever afgescheiden angiotensinogeen omzet in angiotensine I; het angiotensine-converting-enzym (ACE), dat door het endotheel wordt geproduceerd en zich daarom vooral in de longen bevindt, zet vervolgens angiotensine I om in angiotensine II. Dit heeft vele effecten door de activering van de IP3-PKC-route: vernauwing van de bloedvaten, toename van de Na/H-transporteractiviteit in de proximale tubulus, lichte toename van ADH-afgifte en aldosteronsecretie door de bijnierschors. Aldosteron bevordert de Na-opname en K-uitscheiding in dikke darm en nier, via ENAC en ROMK kanalen productie en migratie naar celmembraan aan de luminale zijde, en Na/K pomp aan de basale zijde. Aangezien dit steroïde hormoon de K-secretie verhoogt, wordt de afgifte ervan uit de bijnierschors ook gestimuleerd door hyperkaliëmie. Natrium sleept vloeistoffen in de bloedvaten, waardoor de normale drukwaarden worden hersteld.

Veel aandoeningen hebben te maken met ontregeling van het RAAS:

-Primair hyperaldosteronisme, wordt gekenmerkt door de overproductie van het mineralocorticoïdhormoonaldosteron door de bijnieren
-Secondair hyperaldosteronisme verwijst naar een afwijking die indirect tot pathologie leidt via een voorspelbare fysiologische route. Eén oorzaak is een tumor van de juxtaglomerulaire cel. Een andere oorzaak is stenose van de nierslagader, waarbij de verminderde bloedtoevoer door het juxtaglomerulaire apparaat de productie van renine stimuleert. Andere oorzaken kunnen vanuit de tubuli komen: Hyporeabsorptie van natrium (zoals bij het Bartter- en Gitelman-syndroom) leidt tot hypovolemie of hypotensie, waardoor het RAAS-systeem wordt geactiveerd.
-Pseudohyperaldosteronisme is een medische aandoening die hyperaldosteronisme nabootst. Net als hyperaldosteronisme veroorzaakt het hypertensie die gepaard gaat met een lage plasma renine activiteit, en metabole alkalose die gepaard gaat met hypokaliëmie. Anders dan bij hyperaldosteronisme is het aldosterongehalte normaal of laag. Een van de voedingsoorzaken is de chronische overmatige inname van zoethout, dat rijk is aan glycyrrhizinezuur dat de werking van 11-β-hydroxisteroid dehydrogenase remt; genetische oorzaken zijn onder meer het syndroom van Liddle.

-Hypoaldosteronisme verwijst naar een verlaagde spiegel van het hormoon aldosteron. Het kan te wijten zijn aan een primair tekort, zoals bij de ziekte van Addison, of aan een secundair tekort, zoals bij diabetische nefropathie.
-Pseudohypoaldosteronisme is een aandoening die hypoaldosteronisme nabootst. De aandoening is echter te wijten aan een gebrekkige reactie op aldosteron, en de niveaus van dit hormoon zijn in feite verhoogd, als gevolg van een gebrek aan terugkoppelingsremming. Pseudohypoaldosteronisme tipe 1 is een aandoening die wordt gekenmerkt door problemen bij het reguleren van de hoeveelheid natrium in het lichaam. Zij wordt veroorzaakt door mutaties in ENAC-subeenheden, en leidt tot hyperkaliëmie en metabole acidose. Pseudohypoaldosteronisme tipe 2 (syndroom van Gordon) daarentegen betreft mutaties van twee verwante genen (WNK1 e WNK4) die ROMK- en NCC-dysregulatie veroorzaken; dit leidt uiteindelijk tot een verhoogde bloeddruk, hyperkaliëmie en metabole acidose.

ANREP EFFECT

Het is aangetoond dat angiotensine II en misschien aldosteron betrokken zijn bij de toename van de myocardiale contractiliteit na een grotere voorbelasting of na belasting.

Het Anrep-effect: 100 jaar later, 2013

Het hart staat onder voortdurende zenuw-, hormonale en elektrofysiologische invloed. Desondanks beschikt de hartspier over intrinsieke mechanismen om de cardiale output aan te passen aan veranderingen in de hemodynamische omstandigheden. Een toename van het einddiastolische volume van de linkerventrikel (EDV), veroorzaakt door hetzij een toename van de aortaweerstand tegen uitwerpen, hetzij een toename van de veneuze terugstroom, leidt onmiddellijk tot een krachtiger contractie. Dit is het bekende Frank-Starling-mechanisme dat het hart in staat stelt zijn productie te verhogen na een toename van de voorbelasting of deze te handhaven ondanks een grotere nabelasting.

Een rol voor de sarcolemmale Na+/H+ wisselaar in de langzame krachtreactie op myocardiale rek, 1999

Het Anrep-effect: een intrinsiek myocardiaal mechanisme, 1988

Na deze eerste toename van de contractiliteit, en gedurende de 10 tot 15 minuten na een plotselinge rek, blijft de prestatie van het myocard echter toenemen. In 1912 toonde Gleb Von Anrep aan dat na het afklemmen van de aorta ascendens bij een hond het einddiastolische volume aanvankelijk toenam, waardoor de systolische ejectie volgens de wet van Frank-Starling gehandhaafd bleef, en vervolgens afnam, hoewel de cardiale output niet door deze daling werd beïnvloed. Anrep veronderstelde dat dit te wijten was aan een positief inotroop effect. In 1960 bedacht Sarnoff de term “homeometrische autoregulatie” om, in geïsoleerde harten, de progressieve afname van de linker ventriculaire endiastolische druk (EDP) te definiëren die optreedt na de aanvankelijke toename die wordt geïnduceerd door een toename van de afterload. Verder onderzoek heeft een nieuw licht geworpen op de moleculaire routes die bij dit mechanisme betrokken zijn. Een hogere afterload veroorzaakt de afgifte van angiotensine II door cardiomyocyten via rekreceptoren zoals integrines. Angiotensine II bindt aan de AT I-receptor, waarna endotheline-1 vrijkomt en zich bindt aan zijn eigen receptor, ETa.

Pubmed, ‘The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mechanismen die ten grondslag liggen aan de toename van kracht en Ca++ transient die volgen op rek van de hartspier,1999

Deze autocriene stimulatie lijkt de productie van mineralcorticoïde hormonen door myocyten te verhogen (hoewel dit punt momenteel ter discussie staat, aangezien myocardiale cellen een zeer gebrekkige set steroïde productie-enzymen hebben), die via de mineralcorticoïde receptor werkt; er is voorgesteld dat EGFR-transactivatie hier ook bij betrokken is.

Het Anrep-effect vereist transactivering van de epidermale groeifactorreceptor,2010

Deze route verhoogt de NADPH-oxidase-activiteit en de productie van supeoxide-anionen, wat leidt tot opening van mitochondriale K-kanalen, resulterende depolarisatie en verdere ROS-productie. De redox-gevoelige kinasen ERK1/2 en p90 fosforyleren vervolgens NHE1, waardoor de hoeveelheid Na in de cellen toeneemt en dus ook de NCX-activiteit, waardoor meer Ca in de cardiomyocyten wordt gebracht. Daarom verklaart deze route het positieve inotropische effect na een grotere afterload, hoewel er ook andere mechanismen zijn gesuggereerd.

Het Anrep-effect heroverwogen,1972

CONCLUSIES

Er zijn voldoende aanwijzingen dat het Anrep-effect optreedt na een reeks gebeurtenissen, waarbij het vrijkomen van Ang II deze moleculaire cascade in gang zet, en eindigt met een toename van de Ca-transient door activering van de NCX. Interessant is dat Sarnoff, 50 jaar nadat Anrep zijn verschijnsel rapporteerde, het woord “autorregulación” bedacht, een term die erop wijst dat het mechanisme in de hartspier zelf zit. Een eeuw later is dit heel duidelijk in het licht van de nieuwe cardiale autocriene/paracriene mechanismen die hierin worden beschreven.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese