Anthracycline Cardiotoxicity

Anthracyclines zijn krachtige antineoplastische middelen met bewezen werkzaamheid bij de behandeling van vele pediatrische en volwassen hematologische kankers en kankers van vaste organen. Dosisafhankelijke anthracycline-geïnduceerde cardiomyopathie is de meest beruchte en goed bestudeerde chemotherapie-geïnduceerde cardiovasculaire toxiciteit die voor het eerst werd beschreven in 1971 bij 67 patiënten die werden behandeld met Adriamycine voor een verscheidenheid van tumoren.1 Het klinisch belang van anthracycline cardiotoxiciteit neemt toe met de toenemende overleving van kanker en het toenemend gebruik van anthracyclines in cohorten die vatbaar zijn voor nadelige cardiale effecten, zoals ouderen, patiënten met cardiovasculaire comorbiditeiten en patiënten die aanvullende chemotherapieën of thoraxbestraling krijgen. Onze huidige kennis van de cardiotoxiciteit van anthracyclines is echter voornamelijk afkomstig van retrospectieve analyses van kankerpatiënten die symptomatisch hartfalen hebben tijdens of na chemotherapie. Dit heeft geleid tot grote verschillen in de geschatte incidentie en prognose van anthracycline cardiotoxiciteit en heeft bijgedragen tot het ontbreken van aanvaarde richtlijnen voor het toezicht op en het beheer van deze potentieel belangrijke complicatie van kankertherapie. Om deze redenen is de prospectieve studie van Cardinale et al2 in dit nummer van Circulation, waarin de incidentie van cardiotoxiciteit, het tijdstip van optreden en de klinische respons op medische therapie in een grote populatie van met anthracycline behandelde volwassenen worden geëvalueerd, een belangrijke stap in de richting van het oplossen van deze onzekerheden.

Artikel zie p 1981

Cardinale et al2 beschrijven een incidentie van 9% cardiotoxiciteit onder 2625 met anthracycline behandelde patiënten die periodieke, geplande bewaking van de linker ventrikel (LV) functie ondergingen, voor, tijdens en na chemotherapie, gedurende een mediane follow-up van 5,2 jaar. In dit cohort trad cardiotoxiciteit, gedefinieerd als een afname van de LV ejectiefractie (LVEF) met >10% ten opzichte van de uitgangswaarde en een uiteindelijke LVEF van <50%, bijna uitsluitend (98% van de gevallen) op binnen het eerste jaar na voltooiing van de anthracyclinebehandeling. Late reducties in LVEF werden waargenomen bij slechts 5 (2%) patiënten en traden >5,5 jaar na chemotherapie op. Volledig of gedeeltelijk herstel van de LVEF werd waargenomen in 82% van de gevallen na onmiddellijke start van enalapril, alleen of in combinatie met een β-blokker, waarbij de ernst van de LV-dysfunctie na de chemotherapie en de functionele klasse van de New York Heart Association de beste voorspellers waren voor herstel. De bevindingen van de studie suggereren dat anthracycline cardiotoxiciteit een continuüm vertegenwoordigt dat begint met subklinische myocardiale celschade, gevolgd door een vroege asymptomatische afname van de LVEF die kan leiden tot symptomatisch hartfalen, indien onbehandeld (figuur). De weinige gevallen die zich pas laat presenteerden, deden zich voor bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van cardiomyopathie, wat vragen oproept over de betrokkenheid van anthracyclines of wijst op een dubbel-hit fenomeen bij patiënten met een myocard dat kwetsbaar is geworden door eerdere anthracyclinebehandeling. Deze bevindingen stellen het bestaande dogma ter discussie dat anthracycline-cardiotoxiciteit onomkeerbare myocardschade vertegenwoordigt die zich kan presenteren als acute, vroeg ontstane chronische progressieve of laat ontstane chronische progressieve cardiotoxiciteit.3,4 De prospectieve en niet-selectieve, symptoomonafhankelijke benadering van LVEF-controle in de huidige studie2 suggereert dat laat ontstane anthracycline-cardiotoxiciteit waarschijnlijk eerder de timing van detectie weerspiegelt dan de timing van het optreden van cardiotoxiciteit. Deze bevindingen hebben belangrijke implicaties voor het toezicht op en het beheer van anthracycline-cardiotoxiciteit.

Hoewel de noodzaak van cardiale bewaking van asymptomatische met anthracycline behandelde volwassen patiënten algemeen wordt erkend, bieden de bestaande richtlijnen geen duidelijke consensus over het tijdstip of de duur van een dergelijke bewaking.3,5 Eén voorgesteld schema omvat meting van de LVEF na 6 maanden behandeling, daarna jaarlijks gedurende 2 tot 3 jaar, en vervolgens levenslang met tussenpozen van 3 tot 5 jaar, met frequenter toezicht bij patiënten met een hoog risico.3 De kostenimplicaties van periodieke levenslange screening na blootstelling aan anthracycline zijn onbekend, maar ontmoedigend wanneer men de groeiende risicopopulatie in aanmerking neemt. Inderdaad, rantsoenering van gelijkaardige levenslange surveillanceschema’s die gebruikt worden bij overlevenden van kanker bij kinderen die aan anthracyclines werden blootgesteld, werd voorgesteld in een poging om de doeltreffendheid en kostenefficiëntie van screening te verbeteren.6,7 Cardinale en collega’s presenteren nu bewijsmateriaal dat suggereert dat bij volwassenen met kanker cardiotoxiciteit bijna uitsluitend optreedt in het eerste jaar na voltooiing van de anthracyclinebehandeling.2 Door de cardiale screening te richten op deze periode met een hoog risico zou de kosteneffectiviteit aanzienlijk kunnen worden verbeterd, evenals de acceptatie door artsen en patiënten en de therapietrouw.

Anthracycline-cardiotoxiciteit wordt traditioneel beschreven als cardiotoxiciteit van het type 1, waarbij sprake is van cardiomyocytendood met onomkeerbare schade.8 Dit in tegenstelling tot type 2 cardiotoxiciteit, geassocieerd met trastuzumab, dat wordt gekenmerkt door cardiomyocyt dysfunctie, in plaats van celdood, en daarom als reversibel wordt beschouwd.9 In de studie van Cardinale et al,2 werd de start van cardioprotectieve medicatie onmiddellijk na de ontdekking van cardiotoxiciteit geassocieerd met herstel bij 82% van de patiënten over een gemiddelde periode van 8±5 maanden. Deze gegevens stellen het concept van type I cardiotoxiciteit in vraag en wijzen op een aanzienlijk potentieel voor omkeerbaarheid bij vroege detectie en behandeling, wat verdere ondersteuning biedt voor periodiek toezicht vroeg na anthracycline therapie. Het is interessant en intuïtief om op te merken dat de gemiddelde LVEF vóór de start van de behandeling van hartfalen significant lager was bij patiënten zonder herstel van de LVEF. Bovendien hadden patiënten zonder LVEF-herstel een hogere incidentie van ongunstige cardiale voorvallen. Deze observaties ondersteunen ook het concept van een spectrum van cardiotoxiciteit waarbij de waarschijnlijkheid van reversibiliteit afneemt naarmate de LVEF verslechtert.

Recente studies hebben het nut onderzocht van profylactisch gebruik van angiotensine-converterende enzymremmers en β-blokkers bij patiënten die met anthracyclines worden behandeld.10-14 Gecombineerde profylactische behandeling met enalapril en carvedilol leidde tot een lagere incidentie van overlijden, hartfalen of een uiteindelijke LVEF van <45% in vergelijking met controles (24,4% versus 6,7%, P=0,02) in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij 90 patiënten die begonnen met voornamelijk chemotherapie op basis van anthracyclines.10 In eerder werk van Cardinale en collega’s,11 werd troponine-elevatie binnen 72 uur na hooggedoseerde chemotherapie gebruikt om 114 patiënten willekeurig toe te wijzen aan een met enalapril behandeld of een controlecohort; de incidentie van een absolute afname in LVEF van >10% vanaf de uitgangswaarde en onder de ondergrens van normaal was significant hoger bij controlepersonen (43% versus 0%, P<0,001). Bij patiënten met een vastgestelde LV-disfunctie is de tijd die verstrijkt voordat hartinsufficiëntie wordt behandeld een onafhankelijke voorspeller van onvolledig LV-herstel,15 wat suggereert dat vertragingen bij het starten van cardioprotectieve medicatie tot een minimum moeten worden beperkt. Universele profylaxe met cardioprotectieve middelen lijkt weliswaar effectief, maar verplicht patiënten zonder cardiotoxiciteit tot behandeling, wat met name ongewenst is in de context van frequente polyfarmacie en variabele bloeddruk tijdens actieve kankertherapie. Daarom is screening en selectie van patiënten voor onmiddellijke start van een behandeling voor hartfalen op basis van objectieve aanwijzingen voor myocardschade (bv. troponinestijging, afname van de totale longitudinale rek of afname van de LVEF), met of zonder symptomen, een klinisch redelijker strategie. Het hoge percentage reversibele cardiotoxiciteit in de huidige studie van Cardinale et al2 moet worden gevalideerd met behulp van screeningsalgoritmen die pleiten voor het gebruik van biomarkers en echocardiografische parameters van vroege myocardeschade om de therapie te sturen.16

Gelijktijdig met de introductie en uptitratie van cardioprotectieve middelen, omvat de klinische reactie op cardiotoxiciteit tijdens chemotherapie vaak een herbeoordeling van chemotherapeutische regimes, wat kan leiden tot onderbreking, dosisverlaging, of vervanging van kankerbehandelingen. Cardinale en collega’s beschrijven niet de verdeling van eventuele oncologische reacties die gepaard gingen met de ontdekking van cardiotoxiciteit en onderzoeken geen associaties met oncologische eindpunten. Deze gegevens zouden bijzonder interessant zijn gezien het feit dat 97% van de sterfgevallen (n=792) toe te schrijven waren aan tumorgerelateerde oorzaken.2 Een fundamenteel principe voor de cardio-oncologische praktijk is dat het verminderen van het risico van cardiovasculaire toxiciteit moet worden afgewogen tegen het behoud van de werkzaamheid van de kankerbehandeling. Tot op heden zijn er geen gegevens over de effecten van prospectieve cardiale monitoring tijdens anthracyclinebehandeling op de oncologische resultaten. Het is absoluut noodzakelijk dat aanbevelingen voor cardiale monitoring en downstream reactieve veranderingen in kankerbehandelingen niet meer kwaad dan goed doen.

Ondanks de incrementele bijdrage van de studie van Cardinale et al, zijn er verschillende onopgeloste vragen rond anthracycline cardiotoxiciteit. In deze studie werden alle patiënten die voldoende LV disfunctie vertoonden onmiddellijk behandeld met hartfalenmedicatie, ongeacht de symptomen. De natuurlijke geschiedenis van anthracycline-geïnduceerde LV-disfunctie in termen van spontaan herstel en cardiovasculaire uitkomsten blijft echter onzeker. Ook de klinische relevantie van troponine-verhogingen of verminderingen in de totale longitudinale rek die vooraf kunnen gaan aan een duidelijke verslechtering van de LVEF en de optimale behandeling van deze afwijkingen vereisen verder onderzoek. Niet alle subklinische cardiotoxiciteit leidt tot openlijke LV-disfunctie of rechtvaardigt interventie, en de uitdaging ligt in het onderscheiden van irrelevante cardiale effecten van prognostisch betekenisvolle anthracycline toxiciteit. In de huidige studie vertoonde 82% van de patiënten die voor cardiotoxiciteit werden behandeld enig herstel, waarbij de LVEF bij 11% terugkeerde naar de uitgangswaarden.2 Cardiale medicatie werd gedurende de gehele duur van deze studie voortgezet, maar de juiste duur van de behandeling blijft onzeker. Het is onduidelijk of cardioprotectieve middelen veilig kunnen worden gesaneerd of gestaakt bij patiënten die volledig herstellen. Jongere en asymptomatische patiënten zijn wellicht bijzonder terughoudend om langdurige cardioprotectieve medicatie te gebruiken bij gebrek aan ondersteunende gegevens. Tenslotte is het onzeker of de bevindingen van deze studie van toepassing zijn op kinderen die kanker hebben overleefd met anthracycline therapie. Een eerdere gerandomiseerde trial met enalapril bij 135 overlevenden van kanker bij kinderen met aanwijzingen voor asymptomatische en symptomatische anthracycline-cardiotoxiciteit, die ten minste 2 jaar na beëindiging van de kankertherapie werden behandeld, liet geen verbetering van de hartfunctie zien.17 Dit kan wijzen op uiteenlopende pathofysiologieën bij kinderen en volwassenen die aan anthracyclines zijn blootgesteld, of kan een gebrek aan werkzaamheid weerspiegelen dat toe te schrijven is aan de vertraagde instelling van therapie voor hartfalen.

De klinische besluitvorming in de cardio-oncologie wordt vaak beperkt door een gebrek aan prospectieve langetermijnstudies en robuuste, op bewijs gebaseerde richtlijnen. Het American Society of Clinical Oncology Cancer Survivorship Expert Panel achtte het bewijs uit een systematische review van de literatuur onvoldoende ter ondersteuning van een praktijkrichtlijn voor directe screening op door chemotherapie en bestralingstherapie veroorzaakte cardiale effecten.18 Dit panel wijst op het relatieve gebrek aan prospectieve studies in vergelijking met cross-sectionele of retrospectieve studies op dit gebied. Als zodanig zijn bestaande richtlijnen eerder gebaseerd op consensus dan op bewijs19 en verschillen tussen richtlijnen hebben een effectieve implementatie van aanbevelingen belemmerd.20 Dit heeft bijgedragen tot aanzienlijke praktijkvariatie in het toezicht op en het beheer van anthracycline cardiotoxiciteit, en ook op andere gebieden van de cardio-oncologie. Deze studie van Cardinale en collega’s biedt bewijsmateriaal dat richtlijnen kan informeren en kan leiden tot meer gestandaardiseerde cardiale zorg voor patiënten die worden blootgesteld aan anthracyclines. Deze studie zal hopelijk anderen inspireren om systematisch de rol te evalueren van periodieke niet-invasieve testen op hartdysfunctie en de rol van behandeling om hartziekte te voorkomen bij asymptomatische kankerpatiënten die andere potentieel cardiotoxische behandelingen krijgen zoals tyrosine kinase remmers, proteasoom remmers, en andere nieuwe middelen. Cardio-oncologen hebben de verantwoordelijkheid om dergelijk klinisch onderzoek te bevorderen in een poging om de cardiovasculaire zorg te verbeteren voor een groeiende populatie van overlevenden van kanker die vatbaar zijn voor ongunstige cardiovasculaire uitkomsten.

Footnotes