Anticholinergic Drugs – Definiton and Classification

Afbeelding: “Pillen 3” door e-Magine Art. Licentie: CC BY 2.0

Definitie van anticholinerge geneesmiddelen

Anticholinerge geneesmiddelen of cholinerge antagonisten zijn geneesmiddelen die zich binden aan cholinerge receptoren (muscarine- en nicotine-achtig) om het effect van acetylcholine en andere cholinerge agonisten te voorkomen. Deze geneesmiddelen worden ook wel parasympatholytica genoemd. Anticholinergica worden in 3 groepen ingedeeld: antimuscarinica, antinicotinica (neuromusculaire blokkers en ganglionische blokkers), en cholinesteraseremmers.

Anticholinergica worden ingedeeld naar de receptoren die worden beïnvloed:

Antimuscarinica

Antimuscarinica werken in op de muscarine-acetylcholinereceptoren. Muscarine-acetylcholinereceptoren, of mAChR’s, zijn acetylcholinereceptoren. Er zijn vijf subtypes van muscarine-receptoren vastgesteld, die M1 tot en met M5 worden genoemd. M1, M3, en M5 receptoren zijn gekoppeld aan Gq eiwitten, terwijl M2 en M4 receptoren zijn gekoppeld aan Gi/o eiwitten.

De receptoren vormen G eiwit-receptor complexen in de celmembranen van bepaalde neuronen en andere cellen. Zij spelen verschillende rollen, waaronder het optreden als de belangrijkste eindreceptor die wordt gestimuleerd door acetylcholine die vrijkomt uit postganglionaire vezels in het parasympatische zenuwstelsel. De meerderheid van de anticholinergica zijn antimuscarinica.

Antinicotinische middelen

Antinicotinische middelen werken op de nicotinische acetylcholine receptoren. De meeste van deze middelen zijn niet-depolariserende skeletspierrelaxantia voor chirurgisch gebruik, die structureel verwant zijn aan curare. Verscheidene van deze geneesmiddelen zijn depolariserende middelen.

Antimuscarinische geneesmiddelen

• Atropine
• Benztropine
  

  Image: “Chemische structuur van een benztropine-analoog” door Ed (Edgar181) – Eigen werk. Licentie: Publiek Domein

• Cyclopentolaat
• Darifenacine
• Fesoterodine
• Ipratropium
• Oxybutynine
• Scopolamine
• Solifenacin
• Tiotropium
• Tolterodine
• Trihexyphenidyl
• Tropicamide
• Trospiumchloride

Deze worden verder ingedeeld in:

M1 selectieve blokkers: Pirenzepine en telenzepine

Niet-selectieve blokkers: Atropine

Pharmacokinetiek van antimuscarinische geneesmiddelen

• Atropine is een tertiair amine belladonna alkaloïde. Het is relatief vetoplosbaar en passeert gemakkelijk membraanbarrières. Atropine heeft een hoge affiniteit voor muscarinereceptoren.
• Wordt gedeeltelijk door metabolisme in de lever en gedeeltelijk onveranderd in de urine afgebroken.
• De halfwaardetijd is 2-4 uur en de werkingsduur is 4-8 uur. De oculaire retentie is echter meer dan 72 uur.

Werkingsmechanisme van antimuscarinica

Muscarine-blokkerende middelen binden zich competitief en verhinderen dat acetylcholine zich aan de plaatsen bindt. Hun antagonistische werking kan echter worden verminderd door de concentratie van de muscarine-agonisten te verhogen.

Altijd onthouden: Hun werking op orgaansystemen zal altijd tegengesteld zijn aan de werking van cholinerge agonisten.

Effect van antimuscarinische middelen op orgaansystemen

Centraal zenuwstelsel (CZS): Antimuscarinische middelen veroorzaken sedatie, amnesie, delirium, antimotieziekte en antiparkinsoneffecten.

Scopolamine heeft een grotere en langere werkingsduur op het CZS in vergelijking met atropine. Het is het meest effectieve middel tegen bewegingsziekte dat beschikbaar is. Het heeft ook het ongewone effect dat het het kortetermijngeheugen blokkeert. Het geeft sedatie bij een lage dosis en opwinding bij een hoge dosis. Het veroorzaakt euforie en is gevoelig voor misbruik.

Voor reisziekte is het beschikbaar als een topische patch die 3 dagen werkzaam is en kan worden gebruikt als profylactische medicatie. Het wordt ook gebruikt voor postoperatieve misselijkheid en braken.

Benztropine, biperiden, en trihexyphenidyl worden gebruikt bij parkinsonisme als adjuncten wanneer patiënten niet meer reageren op levodopa.

Ogen: Werkingsmechanisme is door blokkering van M3-receptoren.

Antimuscarinic drugs topisch toegediend aan het oog veroorzaken mydriasis, cycloplegie, en verlies van accommodatie. De geneesmiddelen worden vanuit de conjunctivale zak in het oog geabsorbeerd.

De werkingsduur verschilt per geneesmiddel: atropine (> 72 uur), homatropine (24 uur), cyclopentolaat (2-12 uur) en tropicamide (0,5-4 uur).

Belangrijk: Van de muscarine-receptorblokkers heeft tropicamide een kortere werkingsduur.

Bronchi: Werkingsmechanisme is door blokkade van de M3-receptoren, waardoor bronchodilatatie wordt bevorderd.

Atropine wordt parenteraal gebruikt om secreties te verminderen tijdens algehele anesthesie.

Ipratropium wordt bij inhalatie gebruikt om bronchodilatatie te bevorderen bij astma en COPD. Omdat het slecht wordt geabsorbeerd en snel wordt gemetaboliseerd, zijn antimuscarine-effecten buiten de longen, zoals tachycardie en aritmieën, minder waarschijnlijk. Het wordt 4 maal daags toegediend.

Tiotropium, een nieuwer geneesmiddel, wordt eenmaal daags toegediend.

Darm: Het werkingsmechanisme berust op de blokkering van M1- en M3-receptoren.

Atropine en scopolamine werken als de krachtigste krampstillende middelen door de motiliteit van de maag te verminderen. De dosis atropine die voor de krampstillende werking wordt gebruikt, vermindert ook de speekselsecretie, de oculaire accommodatie en het urineren. Vanwege deze effecten is de therapietrouw met atropine verminderd.

Antimuscarinische middelen zoals atropine, methscopolamine en propantheline kunnen worden gebruikt bij peptisch ulcus vanwege hun effect op het blokkeren van de zuursecretie; ze worden momenteel echter niet gebruikt omdat ze voor deze indicatie inferieur zijn aan H2-blokkers en protonpompremmers.

Blaas: oxybutynine en tolterodine worden gebruikt ter vermindering van aandrang bij milde blaasontsteking en ter vermindering van blaasspasmen na urologische chirurgie.

Tolterodine, darifenacine, solifenacine en fesoterodine worden gebruikt voor de behandeling van stressincontinentie.

Oxybutynine is verkrijgbaar als transdermale pleister, die beter wordt verdragen vanwege minder bijwerkingen.

Cardiovasculair: Een lage dosis atropine blokkeert M1-receptoren op presynaptische neuronen en verlaagt de hartslag. Een hoge dosis atropine blokkeert M2-receptoren op de sinoatriale (SA)-knoop en verhoogt de hartslag.

Secreties: Atropine blokkeert muscarinereceptoren in de speekselklieren, waardoor droogheid van de mond (xerostomie) ontstaat. Zweetklieren en lacrimale klieren worden op soortgelijke wijze beïnvloed, wat resulteert in een afname van secreties.

Therapeutische toepassingen van antimuscarinica

Atropine wordt gebruikt als een krampstillend middel; om bradycardie te behandelen; als een antisecretoir middel om secreties in de bovenste en onderste luchtwegen te blokkeren voorafgaand aan een operatie, en om organofosforvergiftiging en overdosering van anticholinesterasen zoals physostigmine te behandelen.

Scopolamine wordt gebruikt bij bewegingsziekte.

Bijwerkingen van antimuscarinische middelen

Bijwerkingen of toxiciteit van antimuscarinische middelen kunnen worden beschreven met de mnemonics “droog als een bot, rood als een biet, gek als een hoedenmaker.”

Atropine veroorzaakt remming van de uitscheiding van de zweetklieren, waardoor bij kinderen en ouderen hyperthermie ontstaat, die atropinekoorts wordt genoemd. Door remming van zweten, speekselen en traanvorming wordt dit “kurkdroog” genoemd.

Grote doses atropine veroorzaken tachycardie en hartritmestoornissen en ook een moeilijk te behandelen blokkade van de intraventriculaire geleiding.

Bij oudere patiënten veroorzaakt atropine angle-closure glaucoom; het kan ook urineretentie veroorzaken bij mannen met prostaathyperplasie.

Constipatie en wazig zien zijn veel voorkomende bijwerkingen van antimuscarinica in alle leeftijdsgroepen.

CNS toxiciteit van antimuscarinische middelen omvat sedatie, amnesie, delirium, hallucinatie (‘mad as a hatter’), en convulsies.

Dilatatie van de huidvaten van de armen, hoofd, nek en romp wordt gezien bij overdosering van atropine, wat atropine flush (‘zo rood als een biet’) wordt genoemd.

Atropine bij een dosis van 0,5 mg veroorzaakt bradycardie, droogheid van de mond, en remming van het zweten. Bij 5 mg veroorzaakt het tachycardie, hartkloppingen, duidelijke droogheid van de mond, mydriasis en vertroebeling van het gezichtsvermogen. Bij een dosis > 10 mg veroorzaakt het hallucinaties, delirium en coma.

Behandeling van toxiciteit

Behandeling van toxiciteit is meestal symptomatisch.

Belangrijk: Ernstige tachycardie vereist cutane toediening van kleine doses physostigmine.

Hyperthermie wordt beheerd met koeldekens of verdampingskoeling.

Contra-indicaties van antimuscarinica

Antimuscarinica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij zuigelingen vanwege het gevaar van hyperthermie.

Antimuscarinica zijn gecontra-indiceerd bij personen met closed-angle glaucoom en bij mannen met prostaathyperplasie.

Antinicotinische geneesmiddelen

Antinicotinische geneesmiddelen worden in twee soorten ingedeeld:

1. Neuromusculaire blokkeermiddelen
2. Ganglionische blokkeermiddelen

Neuromusculaire blokkeermiddelen

Deze worden verder ingedeeld in twee klassen:

1. Niet-depolariserende Blokkeermiddelen: Pancuronium, cisatracurium, rocuronium, vecuronium
2. Depolariserende Blokkers: Succinylcholine

Deze klassen van geneesmiddelen werken als antagonisten (niet-depolariserend type) en agonisten (depolariserend type) op de receptoren van de eindplaat van de neuromusculaire junctie.

Bij lagere doses veroorzaken zij volledige spierontspanning, wat het gebruik ervan bij tracheale intubatie tijdens een operatie vergemakkelijkt. Zij maken ook een snel herstel uit de anesthesie mogelijk en verminderen de postoperatieve ademhalingsdepressie.

Werkingsmechanisme van niet-depolariserende blokkers

Deze middelen worden ook wel competitieve blokkers genoemd. Bij lage doses concurreren deze middelen met ACh bij de receptor zonder deze te stimuleren, waardoor depolarisatie van het spiercelmembraan wordt voorkomen en de spiercontractie wordt geremd.

Dit effect kan worden omgekeerd door toediening van cholinesteraseremmers zoals neostigmine en edrophonium, die de concentratie ACh bij neuromusculaire juncties verhogen, en ook door directe elektrische stimulatie.

Bij hoge doses blokkeren deze geneesmiddelen het ionkanaal bij de motorische eindplaat, waardoor de neuromusculaire transmissie vermindert. Dit effect kan niet ongedaan worden gemaakt door cholinesteraseremmers en elektrische stimulatie.

De gevoeligheid voor de geneesmiddelen verloopt in deze volgorde: kleine samentrekkende spieren van het gezicht en de ogen worden het eerst verlamd, gevolgd door de vinger-, ledemaat-, nek- en rompspieren en als laatste het diafragma. Het herstel gebeurt in omgekeerde volgorde.

Rocuronium heeft het snelste werkingsbegin van 60-120 sec.

Pharmacokinetiek van niet-depolariserende blokkers

Deze middelen worden intraveneus of intramusculair toegediend. Deze middelen zijn niet werkzaam bij orale toediening.

Omwille van de aanwezigheid van een quaternair amine in hun structuur, worden ze niet geabsorbeerd door de darm. Ook passeren zij de celmembranen en de bloed-hersenbarrières niet.

Deze geneesmiddelen worden niet gemetaboliseerd en worden opnieuw gedistribueerd. Pancuronium, metocurine, pipecuronium en tubocurarine worden onveranderd in de urine uitgescheiden en hebben een werkingsduur van minder dan 30 min.

Vecuronium en rocuronium worden onveranderd in de gal uitgescheiden en hebben een werkingsduur van 10-20 min.

Naast het levermetabolisme wordt atracurium nog volgens een andere methode geëlimineerd, de Hoffman-eliminatie, dat is een snelle spontane afbraak die resulteert in de vorming van laudanosine. Laudanosine in hoge concentratie veroorzaakt toevallen.

Cisatracurium (een stereoisomeer van atracurium) wordt in het plasma afgebroken door esterhydrolyse. Doseringsaanpassing is niet nodig bij nierinsufficiëntie omdat de eliminatie niet afhankelijk is van de lever- of nierfunctie. Het is een van de meest gebruikte spierrelaxantia in de klinische praktijk.

Gedragsinteracties van niet-depolariserende blokkers

Cholinesteraseremmers zoals edrofonium, neostigmine, pyridostigmine, en physostigmine interageren met neuromusculaire blokkerende middelen en ondermijnen hun werking.

Gehalogeneerde koolwaterstofanesthetica zoals desfluraan sensibiliseren de neuromusculaire junctie voor deze middelen en verhogen het blokkerende effect.

Aminoglycoside antibiotica zoals gentamicine en tobramycine concurreren met calciumionen en remmen de ACh-afgifte, en zo wordt het effect van de blokkade met pancuronium gesynergiseerd.

Calciumkanaalblokkers verhogen ook het neuromusculaire blokkade-effect.

Eldere patiënten en patiënten met myasthenia gravis zijn gevoelig voor niet-depolariserende geneesmiddelen, en de dosis moet worden verlaagd.

Werkingsmechanisme van depolariserende middelen

Deze middelen werken door het plasmamembraan van de spiervezels te depolariseren. Maar hun werking wordt niet ongedaan gemaakt door anticholinesterasen, en dus neemt de depolarisatie van de spiervezels voortdurend toe. Succinylcholine is een depolariserende spierverslapper. Het depolarisatieproces verloopt in 2 fasen.

Fase 1 begint met de opening van natriumkanalen die verbonden zijn met de nicotinereceptoren, wat leidt tot depolarisatie van de receptor. Dit veroorzaakt voorbijgaande spiertrekkingen.

Fase 2 omvat continue binding van de depolariserende stof aan de receptor, waardoor deze niet langer in staat is impulsen door te geven. Wanneer dit voortduurt, vindt een geleidelijke repolarisatie van het natriumkanaal plaats, waardoor het wordt geblokkeerd en weerstand tegen depolarisatie en slappe verlamming ontstaan.

Toediening van een niet-depolariserende neuromusculaire blokker voorafgaand aan succinylcholine vermindert de spierpijn veroorzaakt door succinylcholine. De werkingsduur van succinylcholine is kort door hydrolyse door pseudocholinesterase.

Therapeutisch gebruik van depolariserende middelen

Tijdens de inductie van anesthesie bij endotracheale intubatie om aspiratie van maaginhoud te voorkomen, wordt succinylcholine gebruikt vanwege het snelle begin van de werking.

Het wordt ook gebruikt tijdens de behandeling met elektroconvulsieve shock.

Pharmacokinetiek van depolariserende middelen

IV Injectie van succinylcholine leidt tot herverdeling van het geneesmiddel en hydrolyse door pseudocholinesterase in de lever en het plasma, wat resulteert in een korte werkingsduur. Continue infusie van succinylcholine zal een langere werkingsduur geven.

Bijwerkingen van depolariserende middelen

Bij interactie met inhalatieanesthetica kan succinylcholine maligne hyperthermie veroorzaken. Verhoogd end-tidal CO2 is het eerste teken dat bij deze aandoening wordt opgemerkt. Onmiddellijke stopzetting van de anesthesie en omkering van de verlamming samen met koeling en grote doses dantroleen kunnen het leven van de patiënt redden.

Spierpijn is de meest voorkomende postoperatieve klacht wanneer succinylcholine wordt toegediend.

Bij patiënten met deficiëntie van pseudocholinesterase zal er langdurige apneu optreden als gevolg van verlamming van het diafragma. Deze patiënten kunnen niet bewegen of ademen, maar ze zijn volledig alert. Het is belangrijk om hen bewust te maken van het probleem en de stappen die worden ondernomen om het op te lossen. Vaak moeten ze ’s nachts aan een mechanische beademing worden gehouden, tegen die tijd zal weefselcholinesterase succinylcholine definitief hebben afgebroken.

Bij patiënten met een elektrolytenonevenwichtigheid veroorzaakt succinylcholine het vrijkomen van kalium, wat resulteert in langdurige apneu.

Succinylcholine veroorzaakt de uitstroom van kalium uit de cellen, wat een gevaarlijk effect kan zijn bij patiënten met brandwonden en bij patiënten met massale weefselschade, ruggenmergletsel, perifere zenuwstoornissen en spierdystrofie.

Ganglionische blokkeringsmiddelen

Ganglionische blokkeringsmiddelen werken specifiek op de nicotinereceptoren die aanwezig zijn in het sympathische en parasympathische zenuwstelsel. Aangezien deze middelen geen selectiviteit vertonen ten opzichte van het sympatische en parasympatische zenuwstelsel, worden zij gebruikt in de experimentele farmacologie.

Effecten van ganglionenblokkerende middelen

Ogen: Ganglionblokkers veroorzaken mydriasis en cycloplegie.

GI tract: Vermindering van motiliteit en ernstige constipatie.

Genitourinary tract: Stoornis in de ejaculatie en verminderde contractiliteit van de blaas.

Heart: Matige tachycardie en vermindering van het hartdebiet in rust.

Klieren: Vermindering van speekselvorming, traanvorming, zweten, en maagsecretie.

Bloedvaten: Verlaging van de arteriële en veneuze tonus, waardoor een dosis-afhankelijke verlaging van de bloeddruk optreedt. Orthostatische hypotensie is meestal uitgesproken.

Hexamethonium en mecamylamine werden in het verleden gebruikt voor de behandeling van hypertensie, maar werden later verboden vanwege de bijwerkingen.

Trimethaphan is een andere ganglionblokker die vroeger intraveneus werd gebruikt voor de behandeling van refractaire hypertensie en om gecontroleerde hypertensie te verkrijgen. Vanwege de slechte oplosbaarheid in lipiden, de korte halfwaardetijd en de orale inactiviteit werd het echter verboden.

Varenicline, mecamylamine en nicotine in de vorm van pleisters zijn de ganglionische blokkers die het CZS binnendringen en worden gebruikt bij het stoppen met roken.

Bijwerkingen van ganglionblokkeringen zijn onder meer posturale hypotensie, droge mond, wazig zien, constipatie en ernstige seksuele disfunctie.

Cholinesterase Regeneratoren

Pralidoxime is een cholinesterase regenerator. Het wordt gebruikt bij de behandeling van organofosfaatvergiftiging (parathion en malathion).

Belangrijk: Het is alleen werkzaam vóór de veroudering van het complex van ACh en de organofosfaatverbinding.