Antifosfolipide antilichamen

Antifosfolipide antilichamen (APLA’s) zijn eiwitten die in het bloed aanwezig kunnen zijn en die uw risico op bloedstolsels of zwangerschapsverlies kunnen verhogen. Als u in het verleden bloedstolsels heeft gehad of herhaaldelijk een zwangerschap heeft verloren, bent u mogelijk getest op de aanwezigheid van APLA’s in uw bloed. Het doel van deze pagina voor cardiologiepatiënten is om personen met APLA’s informatie te geven over de aandoening en de juiste behandeling.

Wat zijn APLA’s?

Definitie

Stoffen in het bloed, fosfolipiden genaamd, zijn nodig om het bloed te laten stollen. Bij sommige mensen beschouwt het lichaam fosfolipiden, of eiwitten die aan de fosfolipiden zijn gebonden, ten onrechte als lichaamsvreemde stoffen en vormt er antilichamen tegen. Deze reactie kan worden gezien als een verwarring van het immuunsysteem, een auto-immuunproces genoemd. Deze antilichamen worden APLA’s genoemd. Hun aanwezigheid kan leiden tot bloedstolsels en/of zwangerschapsverlies. Bij sommige mensen veroorzaken ze echter geen problemen. Alleen als iemand een bloedstolsel of zwangerschapsverlies heeft gehad en een test op APLA’s meer dan eens positief is geweest, met een tussenpoos van ten minste 6 weken, spreekt men van iemand met het antifosfolipiden antilichaam syndroom (APLA syndroom) (tabel 1).

Er zijn vele subgroepen van APLA’s (tabel 2). De voor onze discussie meest relevante zijn anticardiolipine antilichamen (ACA’s) en lupus anticoagulans. De aanwezigheid van deze antilichamen leidt tot een verhoogd risico op bloedstolsels en/of zwangerschapsverlies. De betekenis van de andere in tabel 2 vermelde APLA’s is onduidelijk. Zij maken daarom geen deel uit van de criteria (de Sapporocriteria genoemd) voor het APLA-syndroom (tabel 1). Hoewel sommige zorgverleners hun patiënten testen op deze laatste antilichamen, is het niet duidelijk wat positiviteit voor deze antilichamen betekent voor de patiënt.

Hoe test u op APLA’s?

Er zijn twee manieren om het bloed op de aanwezigheid van APLA’s te testen. De ene test is een directe meting van de hoeveelheid aanwezige antilichamen. Omdat het immuunsysteem APLA’s kan maken tegen een groot aantal verschillende fosfolipiden of eiwitten die aan fosfolipiden gebonden zijn (bijvoorbeeld cardiolipine, beta2-glycoproteïne-I), kunnen er verschillende tests worden uitgevoerd (tabel 2). Omdat ons immuunsysteem drie verschillende vormen van antilichamen kan maken, immunoglobulinen genoemd (immunoglobuline G=IgG, M=IgM, en A=IgA), kunnen voor elke fosfolipide drie verschillende tests worden uitgevoerd. Deze tests zijn slecht gestandaardiseerd, wat problemen oplevert bij de interpretatie van de resultaten of bij de vergelijking van de resultaten van het ene laboratorium met die van een ander.

De andere manier om naar de aanwezigheid van APLA’s te zoeken is door het effect te meten dat de antilichamen hebben op het stollingssysteem in de reageerbuis (lupus anticoagulantietest). Hiervoor worden verschillende stollingstests gebruikt, meestal de DRVVT-test en de LA-PTT-test. Lupus anticoagulantia worden opgespoord door het bloed van de patiënt te mengen met fosfolipiden en de tijd te meten die het bloed nodig heeft om in het buisje te stollen. De lupus anticoagulantietest is een van de meest foutgevoelige tests die in coagulatielaboratoria worden uitgevoerd. Een voorzichtige aanpak van een melding van een positieve test kan zijn om kopieën van de testresultaten te verkrijgen en deze te laten beoordelen door een arts met kennis van APLA’s.

Een persoon kan positief zijn voor APLA met slechts één subcategorie van de APLA-tests, twee categorieën, of meerdere, zoals aangegeven door de afzonderlijke cirkels en de overlapping van de cirkels in figuur 1. Hoewel anticardiolipine-antistoffen vaker voorkomen dan lupus-anticoagulantia, geeft de aanwezigheid van een lupus-anticoagulans een persoon een hoger risico op een bloedstolsel dan de aanwezigheid van anticardiolipine-antistoffen alleen. Voor iemand die anticardiolipine-antistoffen heeft, geldt dat hoe hoger het antistoffenniveau is, hoe groter het risico op het ontstaan van een bloedstolsel.

Geschiedenis

Opgemerkt zij dat de term “lupus anticoagulans” is bedacht omdat deze antilichamen oorspronkelijk bij mensen met lupus werden ontdekt. Het is echter geen geschikte naam, omdat minstens 50% van de mensen met lupusanticoagulantia geen lupus hebben. Ook het gebruik van het woord anticoagulans (wat bloedverdunner betekent) zou doen geloven dat mensen met lupus anticoagulantia bloeden, maar ze hebben eigenlijk de neiging om bloedstolsels te ontwikkelen.

Hoe stolt bloed normaal?

Kleine verwondingen aan bloedvaten komen elke dag vele malen voor. Als reactie op kleine verwondingen in bloedvaten vormt het lichaam kleine stolsels om bloedingen te voorkomen. Stolsels worden gevormd wanneer eiwitten en bloedplaatjes in het bloed met elkaar en met de bloedvatwand op de plaats van het letsel reageren. Bepaalde stoffen, zoals fosfolipiden, moeten ook in het bloed aanwezig zijn opdat de stollingseiwitten goed zouden functioneren en een stolsel zouden vormen. Het lichaam vormt voortdurend kleine bloedklonters in de bloedvaten, en er bestaat een delicaat evenwicht dat de vorming van overweldigende klonters voorkomt en het lichaam tegelijkertijd in staat stelt de kleine klonters die worden gevormd af te breken zodat ze geen problemen veroorzaken.

Hoe leiden APLA’s tot bloedklonters?

We weten dat APLA’s in een reageerbuis ertoe leiden dat bloed er langer dan normaal over doet om te klonteren. Dit komt doordat de antilichamen het aantal fosfolipiden verminderen dat beschikbaar is om de stollingseiwitten te helpen een stolsel te vormen. Op basis van deze informatie zou men denken dat mensen met APLA’s problemen zouden hebben met het vormen van stolsels (dat wil zeggen dat zij een bloedingsstoornis zouden hebben). APLA’s in het lichaam veroorzaken echter juist de tegenovergestelde reactie en vergroten de neiging tot stolling.

De mechanismen waardoor APLA’s tot bloedstolsels leiden, zijn niet goed begrepen. APLA’s kunnen interageren met de cellen aan de binnenkant van bloedvaten, waardoor deze vat vatbaarder worden voor het vormen van stolsels. Zij kunnen interageren met bloedplaatjes, waardoor deze kleveriger worden en eerder tot stolsels zullen leiden. Bovendien kunnen de APLA’s het natuurlijke vermogen van het lichaam om bloedstolsels op te breken verhinderen door te interfereren met stoffen in het bloed die normaal gesproken overmatige stolling voorkomen (proteïne C en S).

Wie krijgt APLA’s?

Hoe vaak komen positieve APLA’s voor?

De frequentie van APLA’s is niet goed bekend. In de algemene bevolking heeft echter 1% tot 5% van de mensen een positieve APLA. Van de mensen met spontane bloedstolsels in de aderen (diepe veneuze trombose of longembolie), heeft tot 10% verhoogde APLA’s op het moment van de stolsel. Van de mensen die een beroerte of hartaanval hebben gehad, kan respectievelijk 42% en 17% op het moment van de gebeurtenis een zekere mate van positieve APLA’s hebben. Bij veel mensen verdwijnt het antilichaam in hun bloed (om onduidelijke redenen) in de loop van de daaropvolgende weken en hebben zij dus geen APLA-syndroom.

Primaire en Secundaire APLA-syndromen

APLA’s kunnen aanwezig zijn bij mensen met auto-immuunziekten, zoals lupus of reumatoïde artritis. Ongeveer 12% tot 34% van de mensen met lupus heeft ook APLA’s. Slechts een fractie van hen zal echter bloedstolsels of zwangerschapsverlies ontwikkelen. Wanneer mensen met auto-immuunziekten APLA’s en stolsels of zwangerschapsverlies hebben, wordt gezegd dat ze een secundair APLA-syndroom hebben.

Sommige mensen zonder bekende auto-immuunziekten kunnen APLA’s hebben. Als deze mensen stolsels of zwangerschapsverlies ontwikkelen, wordt van hen gezegd dat ze primair APLA-syndroom hebben. De redenen waarom deze mensen APLA’s ontwikkelen, zijn niet bekend.

Erfelijke component

APLA’s worden doorgaans niet geërfd van familieleden. In plaats daarvan worden ze verworven, wat betekent dat het lichaam op een bepaald moment eenvoudigweg antilichamen begint te maken, mogelijk als reactie op een of andere prikkel of een verstoring van het immuunsysteem. De kinderen van iemand met APLA’s hebben niet meer kans om APLA’s te ontwikkelen dan kinderen van mensen zonder APLA’s. Er zijn echter enkele families bekend waarin APLA erfelijk lijkt te zijn. Er is niets bekend over het genetische mechanisme dat met een dergelijke erfelijkheid samenhangt.

Welke problemen veroorzaken APLA’s?

Veneuze stolsels

Een van de complicaties van APLA’s kunnen stolsels in de aderen zijn, meestal ofwel een DVT in het been of een PE in de long. Minder vaak voorkomende plaatsen voor veneuze stolsels zijn de oppervlakkige aderen (oppervlakkige tromboflebitis), het oog, de buik, in of rond de hersenen, en in of rond de lever.

Arteriële stolsels

APLA’s kunnen ook stolsels in de slagaders veroorzaken, zoals een beroerte, hartaanval, en stolsels in de slagaders van de arm, het been, het oog, de nier, of de buik. De verdenking op de aanwezigheid van APLA’s bij een persoon met een slagaderlijke klonter is groter als de persoon geen duidelijke risicofactor voor slagaderlijke aandoeningen heeft (zoals diabetes, hoge bloeddruk, hoog cholesterol), niet rookt, of relatief jong is.

zwangerschapscomplicaties

APLA’s komen voor bij ongeveer 10% tot 20% van de vrouwen met een terugkerende miskraam. Vrouwen met APLA’s hebben een hoger risico op zwangerschapsverlies bij of na 10 weken zwangerschap. Dit in tegenstelling tot zwangerschapsverlies in de algemene bevolking, dat vaker optreedt vóór 10 weken zwangerschap. Bovendien worden APLA’s geassocieerd met andere zwangerschapscomplicaties, waaronder eclampsie, pre-eclampsie en placenta-insufficiëntie.

Een vrouw wordt geacht een klinisch voorval te hebben gehad dat voldoet aan de Sapporocriteria (tabel 1) als zij een van de volgende gevallen heeft gehad: (1) drie of meer zwangerschapsverliezen vóór de 10e week van de zwangerschap, (2) een of meer zwangerschapsverliezen in of na de 10e week van de zwangerschap, en (3) een of meer vroegtijdige bevallingen in of vóór de 34e week van de zwangerschap als gevolg van eclampsie, pre-eclampsie of placentale insufficiëntie. Andere mogelijke oorzaken van zwangerschapsverlies of voortijdige bevalling moeten worden uitgesloten voordat wordt getest op de aanwezigheid van APLA’s.

Andere klinische verschijnselen

Veel studies tonen aan dat APLA’s kunnen worden geassocieerd met een verscheidenheid aan andere klinische bevindingen, waaronder lage bloedplaatjes, bloedarmoede, hartklepaandoeningen, huiduitslag, mini-beroerten, gewrichtspijn, gewrichtsontsteking, droge ogen en droge mond.

Catastrofisch APLA-syndroom

De meeste patiënten met APLA’s die stolsels ontwikkelen, zullen deze als afzonderlijke gebeurtenissen ontwikkelen en mogelijk op een later tijdstip terugkerende stolsels hebben. Een zeer kleine groep mensen met APLA ontwikkelt echter binnen enkele dagen meerdere stolsels in verschillende orgaansystemen in het lichaam. Dit wordt het catastrofaal APLA-syndroom genoemd. De stolsels kunnen tegelijkertijd optreden in de nieren, de hersenen, het hart, de ledematen, de longen en/of andere organen, met als gevolg multi-orgaanfalen en een hoog risico op overlijden. De behandelingen zijn bloedverdunners, steroïden, plasmavervanging, en mogelijk onderdrukking van het immuunsysteem.

Het asymptomatische individu met APLA’s

Sommige mensen met APLA’s zullen nooit bloedstolsels ontwikkelen of zwangerschapsverlies ervaren. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over het risico van een bloedstolsel of zwangerschapsverlies bij een asymptomatisch individu met APLA’s. Eén procent van de mensen kan elk jaar een bloedstolsel ontwikkelen. Er zijn momenteel geen aanbevelingen die het routinematige gebruik van bloedverdunners bij asymptomatische mensen ondersteunen. Eén aspirine per dag lijkt echter nuttig te zijn.

Asymptomatische personen moeten de volgende voorzorgsmaatregelen nemen: (1) informeer zorgverleners dat zij APLA’s hebben; (2) overweeg het gebruik van kortdurende bloedverdunners om een stolsel te voorkomen tijdens situaties die het risico op het ontwikkelen van een stolsel verhogen (zoals chirurgie of immobilisatie); (3) ken de symptomen van DVT (zwelling en pijn in het hele been, warmte in het been en verkleuring) en PE (plotselinge pijn op de borst en kortademigheid); (4) onmiddellijk medische hulp in te roepen als de symptomen van DVT of PE zich ontwikkelen en de arts te informeren over de aanwezigheid van APLA’s in hun bloed; en (5) hun andere risicofactoren voor arteriële en veneuze bloedstolsels te wijzigen, waaronder het vermijden van hormoontherapie, niet roken, het normaliseren van het gewicht en het onder controle houden van de bloeddruk, het cholesterolgehalte en de bloedsuikerspiegel.

Wie moet op APLA worden getest en hoe vaak?

Personen die een van de klinische voorvallen hebben gehad die in de Sapporocriteria (tabel 1) worden genoemd en die geen andere aanwijsbare redenen hebben voor bloedstolsels of zwangerschapsverlies, moeten op APLA’s worden getest. Indien APLA’s worden gevonden, moet de test ten minste 6 weken later opnieuw worden uitgevoerd. Als de tweede test opnieuw positief is, kunnen zij worden gecategoriseerd als hebbende het APLA-syndroom.

Het is niet bekend of mensen die een APLA-geassocieerd bloedstolsel hebben gehad hun risico op een terugkerend stolsel verliezen als de APLA’s na verloop van tijd verdwijnen of dat hun bloedverdunner kan worden stopgezet als de APLA’s verdwijnen. Als een persoon één positieve APLA-test heeft, gevolgd door een negatieve APLA-test 6 weken later, moet de test over 3 tot 6 maanden opnieuw worden gedaan. Als de test twee keer negatief is, heeft de persoon niet het APLA-syndroom en kan worden overwogen de bloedverdunners te stoppen (afhankelijk van de andere klinische omstandigheden rond de bloedklonter).

Bij de persoon met het APLA-syndroom (door herhaaldelijk positieve tests) gaan de auteurs van dit artikel uit van de benadering om de APLA’s eens in de 6 tot 12 maanden opnieuw te controleren. Als APLA’s negatief zijn bij twee opeenvolgende tests, dan kan de discussie over het staken van bloedverdunners worden gevoerd, afhankelijk van de andere omstandigheden rond het vorige stolsel. Dit is altijd een geïndividualiseerde beslissing.

In het algemeen, als de APLA-test op het moment van de klinische gebeurtenis negatief is, is er geen noodzaak om opnieuw te controleren op APLA’s tenzij de persoon later een andere klinische gebeurtenis heeft.

Tijdsverloop van antilichamen en symptomen

Het lichaam kan in de loop van de tijd meer of minder antilichamen maken. Het aantal APLA’s in het bloed kan bijvoorbeeld in de loop van de tijd afnemen en uiteindelijk niet meer aantoonbaar zijn, of ze kunnen in de loop van de tijd toenemen en afnemen. De aanwezigheid van APLA’s betekent niet dat iemand ook lupus of andere auto-immuunziekten zal ontwikkelen. Mensen met APLA’s kunnen een progressie of regressie van hun aan APLA’s gerelateerde symptomen ervaren, maar vaak blijven zij consistent in hun symptomencomplex vanaf het moment van detectie van APLA (figuur 2).

Behandeling

Anticoagulantia (bloedverdunners)

De behandeling van bloedstolsels bij mensen met het APLA-syndroom is vergelijkbaar met de behandeling van stolsels bij mensen zonder APLA’s. Veneuze stolsels worden meestal behandeld met bloedverdunners. Intraveneuze heparine of subcutane laag-moleculaire-gewicht heparines kunnen worden gebruikt op het moment van de acute klonter en, in een paar gevallen, voor langdurige antistolling.

De meeste mensen die bloedverdunners gebruiken, nemen orale geneesmiddelen die coumarines worden genoemd (warfarine=Coumadin; fenprocoumon= Marcumar, Falithrom; acenocoumarol= Sinthrome). Wanneer deze geneesmiddelen worden genomen, moet de dunheid van het bloed nauwgezet worden gecontroleerd met een bloedwaarde die de internationale genormaliseerde verhouding (INR) wordt genoemd. In het verleden werd gedacht dat alle mensen met APLA’s en een voorgeschiedenis van een stolsel een INR van meer dan 3,0 moesten aanhouden. Twee klinische onderzoeken suggereren nu echter dat bij de meeste mensen met APLA’s en veneuze stolsels de INR-waarde tussen 2,0 en 3,0 moet worden gehandhaafd.

Bij sommige mensen met APLA’s kunnen de antilichamen de methode voor het meten van de INR verstoren. Daarom is de INR bij deze mensen mogelijk geen betrouwbare methode om de behandeling met warfarine te controleren. In die gevallen kan het nodig zijn dat uw arts speciale tests bestelt zoals factor II-activiteit, chromogene factor X-activiteit of de protrombine-proconvertinetijd om de mate van bloedverdunning te meten.

Het risico op het krijgen van een nieuwe klonter bij mensen met APLA’s is hoger dan bij mensen zonder APLA’s. Met bloedverdunners hebben mensen met APLA’s een risico van 3% tot 10% over drie jaar op het krijgen van nog een stolsel. Als de bloedverdunners worden gestopt, hebben mensen met APLA’s een risico van 10% tot 29% per jaar dat ze opnieuw een bloedstolsel krijgen. Om deze reden worden bloedverdunners vaak langdurig voortgezet bij mensen met APLA die een veneuze klonter hebben gehad.

Antiplatelet Agents

Arteriële klonters worden doorgaans behandeld met medicijnen die interfereren met de bloedplaatjes in het bloed. Deze medicijnen maken het bloed in wezen minder kleverig en kunnen het risico van toekomstige stolsels in de slagaders verminderen. Voorbeelden van dergelijke medicijnen zijn aspirine, clopidogrel (Plavix), en aspirine in combinatie met dipyridamol (Aggrenox). Antiplaatjesmedicijnen moeten langdurig worden voortgezet bij mensen met APLA die eerder een bloedstolsel hebben gehad. Het is niet duidelijk of mensen met het APLA-syndroom en slagaderlijke stolsels minder terugkerende stolsels hebben bij langdurig gebruik van aspirine of warfarine. Andere risicofactoren voor slagaderlijke stolsels moeten ook worden aangepast, zoals het onder controle houden van de bloeddruk en het cholesterolgehalte, afvallen en stoppen met roken.

Voorkomen van zwangerschapsverlies

Vrouwen met APLA’s die herhaaldelijk zwangerschapsverlies hebben, kunnen tijdens de zwangerschap bloedverdunners met aspirine krijgen. Dit omvat injecties met heparine of heparine met een laag moleculair gewicht (zoals enoxaparine of dalteparine ) plus aspirine in lage doses tijdens de toekomstige zwangerschap. De behandeling verhoogt het percentage levendgeborenen tot ongeveer 80%. Vrouwen wier enige klinische gebeurtenis in verband met het APLA-syndroom zwangerschapsverlies is geweest, kunnen baat hebben bij langdurige dagelijkse aspirinetherapie na de zwangerschap om hun risico op toekomstige stolsels te verlagen.

Immunosuppressiva en andere therapie

Omdat APLA’s worden geproduceerd door een reactie van het immuunsysteem, hebben sommigen geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem verstoren om patiënten met APLA’s te behandelen. Voorbeelden hiervan zijn cyclofosfamide (Cytoxan), azathioprine (Imuran), hydroxychloroquine (Plaquenil), rituximab (Rituxan) en steroïden (bijv. prednison). Deze aanpak kan gunstiger zijn voor mensen met een secundair APLA-syndroom, zoals dat gepaard gaat met lupus.

Immunoglobuline (IVIG) is een preparaat van eiwitten dat als een infuus rechtstreeks in de aderen wordt gegeven. De voordelen van deze behandeling voor mensen met APLA zijn niet goed bewezen. Voor sommige mensen met moeilijk beheersbaar APLA-syndroom of in gevallen van catastrofaal APLA-syndroom, kan het nodig zijn de APLA’s periodiek uit het bloed te verwijderen. Dit proces wordt plasmaferese genoemd.

Onderzoek en bronnen

Er wordt onderzoek gedaan naar APLA’s en bloedstolsels in het algemeen. Dit onderzoek kan nieuwe inzichten opleveren voor de klinische behandeling van mensen met APLA’s en bloedstolsels. Daarom is het belangrijk voor mensen met APLA’s, vooral degenen die langdurig antistolling gebruiken, om regelmatig follow-up te hebben met een arts om nieuwe gegevens en toekomstige plannen voor medische therapie te bespreken.

APSCORE

Het Antiphospholipid Syndrome Collaborative Registry, of APSCORE, is een nationaal register van mensen met APLA’s. Tweeduizend mensen met het APLA-syndroom zullen over een periode van 5 jaar worden ingeschreven voor onderzoek naar de oorzaken en behandeling van het APLA-syndroom. Betrokken raken bij APSCORE is een goede manier om onderzoek naar de aandoening te bevorderen. Meer informatie over het register is te vinden op http://www.apscore.org.

Rare Thrombotic Diseases Consortium

Het Rare Diseases Clinical Research Network is een inspanning die wordt gesponsord door de National Institutes of Health (NIH) om onderzoek naar zeldzame ziekten, waaronder het APLA-syndroom, te vergemakkelijken. Informatie over de onderzoeksactiviteiten en verdere informatie zijn te vinden op het web op http://www.rarediseasesnetwork. org/rtdc/learnmore/index.htm#aps.

National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT)

De National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT) is een landelijke, non-profit patiëntenbelangengroep die de belangen behartigt van mensen met bloedstolsels en stollingsstoornissen, waaronder mensen met het APLA-syndroom. NATT’s missie is om belangrijke behandelingskwesties aan te pakken, zoals het voorkomen van trombose en de complicaties ervan, en het verminderen van sterfte en ziekte gerelateerd aan trombose. NATT wil dat patiënten betrokken raken. Hun website is www.nattinfo.org.

Drugs in Development

Hoewel coumarines (warfarine, enz.) momenteel de enige beschikbare orale bloedverdunners zijn, zijn er verschillende orale bloedverdunners in verschillende stadia van ontwikkeling en testen (warfarine is momenteel de enige orale bloedverdunner die in de Verenigde Staten beschikbaar is). De hoop is dat sommige van deze geneesmiddelen veilig en doeltreffend zullen blijken te zijn voor de behandeling van bloedstolsels en beschikbaar zullen komen voor gebruik bij patiënten, waaronder die met APLA’s.

Gebruikte afkortingen

• APLAs-antifosfolipide antilichamen

• DRVVT-dilute Russell viper venom time

• DVT-deep vin thrombosis

• INR-International Normalized Ratio

• NATT-National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia

• PE-pulmonale embolie

Footnotes