Antiretroviral

Reverse transcriptase inhibitorsEdit

Reverse transcriptase of reverse transcriptase is een viraal enzym dat HIV nodig heeft voor replicatie. Remming van dit enzym voorkomt de ontwikkeling van viraal DNA op basis van zijn RNA. Er zijn drie klassen:

Nucleoside-analoogremmersEdit

Zij waren de eerste klasse van antiretrovirale middelen die werden ontwikkeld.

• Zidovudine: Vroeger azidothymidine genoemd, het acroniem is AZT of ZDV en wordt door GlaxoSmithKline (GSK) als Retrovir® op de markt gebracht; het is een thymidine-analoog

Eerste door de FDA goedgekeurde antiretrovirale stof, oorspronkelijk ontwikkeld in 1964 en gebruikt in kankerproeven in de jaren zeventig, maar opgegeven wegens gebrek aan werkzaamheid en toxiciteit. Het werd op 19 maart 1987 door de FDA goedgekeurd als een behandeling voor AIDS. Het gebrek aan alternatieven voor de behandeling van AIDS leidde tot de snelle goedkeuring ervan. Het wordt in verband gebracht met dezelfde toxische effecten als d4T, hoewel het iets langer duurt voordat deze optreden. Tegenwoordig wordt het steeds minder gebruikt vanwege deze effecten.

• Didanosine: ook bekend onder het acroniem ddI, handelsnaam: Videx®, Videx EC®, adenosine-analoog. Op de markt gebracht door Bristol-Myers Squibb.

Tweede antiretrovirale middel dat op 9 oktober 1991 door de FDA is goedgekeurd. Didanosine werd ontwikkeld met financiële steun van de overheid, maar omdat de Amerikaanse overheid het product niet op de markt mocht brengen, verleende zij Bristol-Myers Squibb (BMS) een octrooi voor 10 jaar voor de exclusieve verkoop als Videx®-tabletten. Aan het eind van de periode herformuleerde BMS Videx® als Videx EC® en vroeg er octrooi voor aan. Aangezien didanosine gemakkelijk wordt afgebroken door maagzuur, werd in de oorspronkelijke formulering gebruik gemaakt van kauwtabletten met een neutraliserend bestanddeel. Deze tabletten waren erg groot en breekbaar, hadden een slechte smaak, en de neutraliserende stof veroorzaakte diarree. De nieuwe formulering is een kleinere capsule, met gecoate microsferen. De FDA heeft het goedgekeurd voor eenmaal daags gebruik. Tegenwoordig wordt het steeds minder gebruikt, omdat nieuwere geneesmiddelen doeltreffender en veiliger zijn.

• Zalcitabine: ook bekend onder het acroniem ddC, dideoxycytidine, handelsnaam: Hivid®, pyrimidine-analoog.

Derde antiretrovirale behandeling die op 19 juni 1992 door de FDA is goedgekeurd voor monotherapie, en in 1996 voor combinatie met AZT. Het werd praktisch niet gebruikt wegens zijn giftigheid. Niet langer op de markt in Spanje. Op de markt gebracht door Roche.

• Stavudine: ook wel d4T genoemd. Handelsnaam: Zerit®, Zerit XR®, thymidine-analoog.

Vierde antiretrovirale behandeling die op 24 juni 1994 door de FDA is goedgekeurd en in 1996 voor pediatrisch gebruik. Een eenmaal daagse versie werd in 2001 goedgekeurd. Tegenwoordig wordt het zelden gebruikt, tenzij het absoluut noodzakelijk is, vanwege de toxische bijwerkingen. Op de markt gebracht door Bristol-Myers Squibb.

• Lamivudine: ook wel 3TC genoemd. Handelsnaam: Epivir®, cytidine-analoog.

Goedgekeurd door de FDA op 17 november 1995 voor combinatie met AZT en in 2002 in eenmaal daagse vorm. Op de markt gebracht door GlaxoSmithKline. Sinds 2010, toen het octrooi in de EU verliep, is er een generieke versie van 3TC die in Spanje op de markt wordt gebracht door Laboratorios Normon.

• Abacavir: ook ABC genoemd. Handelsnaam: Ziagen®, guanosine-analoog.

Goedgekeurd door de FDA op 18 december 1998, en door het Spaanse ministerie van Volksgezondheid in 2000. Op de markt gebracht door GlaxoSmithKline. Bekend als betrokken bij overgevoeligheidsreacties die in sommige gevallen gepaard gaan met plotselinge dood; er is echter een genetische test ontwikkeld om de gevoeligheid voor de ontwikkeling van deze overgevoeligheid tot op zekere hoogte te voorspellen, hoewel deze test niet is gestandaardiseerd of door de gezondheidsautoriteiten is toegestaan. Naar schatting is abacavir veilig voor ongeveer 90 procent van de patiënten, maar bestaat er een risico van 10 procent op levensbedreigende overgevoeligheidsreacties, vooral als de volledige dosis eenmaal per dag wordt gegeven. Het veroorzaakt ook een verhoging van de bloedlipiden. Uit de meest recente gegevens (CROI2008 en Wereldaidsconferentie 2008) blijkt dat abacavirgebruik het risico op cardiovasculaire problemen (myocardinfarct) verhoogt. Het mechanisme waardoor dit gebeurt is nog niet bekend, maar het lijkt erop dat het te wijten is aan een ontstekingsmechanisme, aangezien is aangetoond dat het gebruik van abacavir de niveaus van bepaalde indirecte markers van ontsteking verhoogt, zoals C-reactief proteïne en interleukine-6.

• Emtricitabine: ook wel FTC genoemd. Handelsnaam: Emtriva® (voorheen Coviracil), cytidine-analoog.

Goedgekeurd door de FDA op 2 juli 2003. Op de markt gebracht door Gilead Sciences. Het is vergelijkbaar met 3TC en er is kruisresistentie tussen de twee. Het heeft een hogere potentie dan 3TC en een langere halfwaardetijd (ongeveer 39 uur), wat betekent dat het veilig eenmaal daags kan worden toegediend en minder resistentie veroorzaakt dan 3TC. Goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) in oktober 2003. In Spanje verkrijgbaar sinds september 2004.

• Festinavir: ook BMS-986001 genoemd. Het is een thymidine-analoog van de tweede generatie, vergelijkbaar met d4T, maar zonder de toxiciteitsproblemen ervan.

Oorspronkelijk ontwikkeld door de universiteit van Yale (VS) en in licentie gegeven aan de Japanse biotech Oncolys BioPharma, verwierf Bristol-Myers Squibb in december 2010 de ontwikkelings- en marketingrechten voor dit geneesmiddel.

• EFdA: (4′-ethynyl-2-fluoro-2′-deoxyadenosine) is een verbinding in ontwikkeling die eigendom is van Merck en oorspronkelijk is ontwikkeld door de Japanse biotech Yasama Corporation en is onderzocht met steun van amFAR en de Amerikaanse National Institutes of Health. In een poster die op het 19e IAS-congres in Washington werd gepresenteerd, werd aangetoond dat EFdA een aanzienlijk beter resistentieprofiel heeft dan Tenofovir in vitro.

Non-nucleoside transcriptaseremmersEdit

• Nevirapine: handelsnaam : Viramune®

De eerste in deze klasse die op 21 juni 1996 door de FDA werd goedgekeurd voor volwassenen en in 1998 voor pediatrisch gebruik. Goedgekeurd in Spanje in 1999. Op de markt gebracht door Boehringer-Ingelheim.

• Delavirdine: handelsnaam : Rescriptor®

Goedgekeurd door de FDA op 4 april 1997. Momenteel niet algemeen in gebruik, vanwege bijwerkingen. Niet goedgekeurd voor gebruik in Europa.

• Efavirenz: handelsnamen: Sustiva® en Stocrin®

Goedgekeurd door de FDA op 21 september 1998. Bristol-Myers Squibb brengt Efavirenz onder de naam Sustiva® op de markt in de VS, het VK, Frankrijk, Spanje, Duitsland, Italië en Ierland. Merck & Co brengt Efavirenz in de rest van de wereld op de markt onder de naam Stocrin®. Sustiva werd in 2000 in Spanje goedgekeurd. Het is een van de bestanddelen van Atripla® (tenofovir+emtricitabine+efavirenz), van Gilead Sciences en Bristol-Myers Squibb. Het octrooi liep in 2013 af in de VS en Europa, en sinds 2016 zijn de eerste generieken van Efavirenz beschikbaar, met een daaruit voortvloeiend gunstig effect op de prijs van antiretrovirale behandeling.

• Etravirine: handelsnaam: Intelence®

In Spanje op de markt gebracht door Janssen-Cilag. Goedgekeurd in Europa voor gebruik bij eerder behandelde patiënten. Het octrooi van Intelence loopt in de VS mogelijk in 2021 af.

• Rilpivirine

Handelsnaam Edurant®. Eigendom van Tibotec (J&J) en zal op de markt worden gebracht door Janssen-Cilag. Goedgekeurd door de Amerikaanse FDA in mei 2011. Goedgekeurd door het EMA in september 2011. Cabenuva®, de combinatie van rilpivirine met cabotegravir, is in januari 2021 door de FDA goedgekeurd als de eerste intramusculaire behandeling. Rilpivirine is vergeleken met efavirenz en heeft aantoonbaar minder bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, maar daar staat tegenover dat er meer virologische behandelingsfouten waren bij patiënten die rilpivirine gebruikten dan bij patiënten die efavirenz gebruikten, vooral bij patiënten met een virale belasting van meer dan 100.000 kopieën/mL bij de baseline. Er werd ook vastgesteld dat er meer multi-drug resistentie werd geselecteerd na het falen van rilpivirine, wat de toekomst van de behandeling in gevaar kan brengen. Ondanks deze gegevens is het door de gezondheidsautoriteiten goedgekeurd, maar alleen bij patiënten die met de behandeling beginnen en geen hoge virusconcentraties hebben, omdat het mislukken van de behandeling het risico zou inhouden dat resistentie wordt ontwikkeld tegen andere mogelijke toekomstige behandelingen. Een combinatietablet met tenofovir+emtricitabine+rilpivirine is ook goedgekeurd in samenwerking met Gilead. Laatstgenoemde combinatietablet zal door Gilead Sciences op de markt worden gebracht en heet Complera® in de VS en Eviplera® in Europa en heeft dezelfde gebruiksbeperkingen vanwege de lagere werkzaamheid als rilpivirine alleen.

• Doravirine : handelsnaam: Pifeltro®

Het is een non-nucleoside transcriptaseremmer van Merck. Gegevens van een fase I/IIa-studie werden gepresenteerd op de XX CROI (maart 2013), waarbij een goede werkzaamheid en verdraagbaarheid na zeven dagen monotherapie werd aangetoond. MK 1439 heeft een ander veiligheids- en resistentieprofiel dan andere momenteel beschikbare non-nucleoside transcriptaseremmers. Het werd in augustus 2018 goedgekeurd voor medisch gebruik in de VS en in november 2018 in de EU onder de naam Pifeltro.

Nucleoside transcriptaseremmersEdit

Normaal gesproken worden nucleoside-analogen in het lichaam omgezet in nucleotiden, zodat het overslaan van deze stap tot minder toxiciteit leidt en de latentietijd van het geneesmiddel verkort.

• Tenofovir disoproxil fumaraat: of tenofovir of TDF, handelsnaam: Viread®

Goedgekeurd op 26 oktober 2001 in de VS. Het EMEA heeft het gebruik ervan in februari 2002 goedgekeurd voor de Europese Unie. Tenofovir is sinds 4 juli 2002 in Spanje verkrijgbaar en wordt door Gilead Sciences op de markt gebracht. Tenofovir is een van de bestanddelen van Truvada® (tenofovir+emtricitabine), dat door Gilead Sciences op de markt wordt gebracht, en van Atripla® (tenofovir+emtricitabine+efavirenz), dat door Gilead Sciences en Bristol-Myers Squibb op de markt wordt gebracht. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) heeft Viread® toegelaten voor de behandeling van chronische hepatitis B, omdat het werkzaam is tegen het virus. Het grootste probleem met tenofovir is de mogelijke toxiciteit op lange termijn voor de nieren en de botten.

• Tenofovir alafenamide: of TAF. Het is een prodrug van tenofovir, eigendom van Gilead Sciences. Het wordt één keer per dag toegediend. Deze nieuwe formulering resulteert in minder vrij tenofovir, waardoor de bijwerkingen van TDF, met name de niertoxiciteit, naar verwachting zullen verminderen. Het werd in november 2016 in de VS goedgekeurd voor medisch gebruik onder de naam Vemlidy.

• CMX 157: is een tenofovir prodrug in ontwikkeling en eigendom van Merck. Naast de voordelen van verbeterde actieve toediening van geneesmiddelen door TAF, heeft CMX 157 een farmacokinetiek die eenmaal per week toediening mogelijk maakt.

ProteaseremmersEdit

Protease is een enzym dat HIV nodig heeft voor de uiteindelijke assemblage van virionen, zodat remming ervan resulteert in remming van de virale replicatie.

• Saquinavir, op de markt gebracht als Invirase®, door Roche.

• Ritonavir, op de markt gebracht als Norvir®, door Abbott.

Het wordt momenteel in combinatie met alle proteaseremmers in lage doses (100 of 200 mg) gebruikt als een booster (niet als antiviraal middel), omdat het een krachtige cytochroom P450-remmer is, waardoor de bloedspiegels van proteaseremmers langer op een optimaal niveau blijven. Het is een proteaseremmer met veel bijwerkingen, maar moet samen met alle proteaseremmers in lage doses worden toegediend om effectief te zijn; de enige uitzondering is atazanavir.

• Indinavir, door Merck op de markt gebracht als Crixivan®. Het octrooi op Crixivan® loopt voorlopig af in februari 2021.

• Nelfinavir, door Roche op de markt gebracht als Viracept®.

• Amprenavir, handelsnaam: Agenerase®, goedgekeurd op 15 april 1999. Het werd op de markt gebracht door GlaxoSmithKline. Het middel moest twee keer per dag in acht zeer grote capsules worden ingenomen, zodat de productie op 31 december 2004 werd beëindigd.

• Lopinavir, dat als Kaletra® op de markt wordt gebracht, hoewel het ook lage doses ritonavir bevat (Kaletra is een vaste-dosiscombinatie van lopinavir en ritonavir).

Kaletra wordt vervaardigd door Abbott Laboratories. Het werd in 2000 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van HIV-infectie bij volwassenen en kinderen. Het is sinds 2001 verkrijgbaar in Spanje. Een nadeel van Kaletra is dat het bij temperaturen van maximaal 25°C moet worden bewaard, wat in veel ontwikkelingslanden een probleem is. Onlangs heeft Abbott een nieuwe formulering van het geneesmiddel (tabletten) ontwikkeld, met dezelfde naam in Europa en in de VS, onder de handelsnaam Aluvia® In landen met een lagere koopkracht hebben de tabletten deze opslagproblemen niet. Lopinavir wordt nu beschouwd als een geneesmiddel dat grotendeels is verdrongen door de nieuwere proteaseremmers (atazanavir en darunavir)

• Atazanavir: handelsnaam: Reyataz®

Goedgekeurd op 20 juni 2003. Op de markt gebracht door Bristol-Myers Squibb. Eerste proteaseremmer goedgekeurd voor eenmaal daags gebruik. Lijkt minder geassocieerd te zijn met lipodystrofie en dyslipidemie. Lijkt geen kruisresistentie te hebben met andere proteaseremmers. In Europa alleen goedgekeurd voor boosted gebruik met ritonavir. In de VS is het goedgekeurd voor gebruik zonder ritonavir, waardoor het de enige proteaseremmer is die zonder ritonavir kan worden toegediend, waardoor de ongewenste effecten van ritonavir worden vermeden en het gemakkelijker in te nemen is. Samen met lopinavir is het de meest beproefde proteaseremmer, met klinische proeven tegen alle andere geneesmiddelen, en van geen enkel geneesmiddel is aangetoond dat het doeltreffender of veiliger is dan atazanavir, ook niet van nieuwe geneesmiddelen zoals elvitegravir/cobicistat, waarvan werd aangenomen dat ze krachtiger waren. Op basis van het wetenschappelijk bewijs en het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel is het in 2012 de voorkeursdrug en wordt het als zodanig erkend in tal van richtsnoeren voor klinische praktijken over de hele wereld.

• Fosamprenavir, handelsnaam: Lexiva® (VS) of Telzir® (Europa) prodrug van amprenavir

Goedgekeurd op 20 oktober 2003. In Spanje verkrijgbaar sinds 2005. Op de markt gebracht door GlaxoSmithKline. In het lichaam wordt het gemetaboliseerd tot amprenavir, dat het werkzame bestanddeel is. Het is eigenlijk een slow-release versie van amprenavir, waardoor er minder tabletten nodig zijn. Het moet altijd samen met ritonavir worden gegeven als een booster.

• Tipranavir of Aptivus®, de handelsnaam. Op de markt gebracht door Boehringer-Ingelheim. Nieuwe proteaseremmer, die werkzaam is tegen virussen die resistent zijn tegen andere

proteaseremmers. Momenteel zelden gebruikt. Moet altijd samen met ritonavir worden gegeven.

• Darunavir of Prezista® , de handelsnaam ervan. Doeltreffend tegen virussen die resistent zijn tegen andere proteaseremmers. Het wordt voornamelijk gebruikt als onderdeel van een salvage-therapie, aangezien de hoge prijs ervan het niet kosteneffectief maakt om het te gebruiken om een behandeling in te leiden. Het moet altijd in combinatie met ritonavir worden ingenomen. Op de markt gebracht door Janssen-Cilag in Spanje. In de VS wordt het op de markt gebracht door Tibotec. Er is slechts één klinisch onderzoek naar het gebruik van darunavir/ritonavir bij patiënten die met de behandeling beginnen, en dat is tegen lopinavir/ritonavir. Daarom is er momenteel minder bewijs voor het gebruik ervan in een eerste behandeling dan voor atazanavir/ritonavir.

IntredingsremmersEdit

Voorkomen dat virussen de cel binnendringen door infectie van gezonde cellen te voorkomen.

• Enfuvirtide of Fuzeon® , de handelsnaam ervan. Toediening via onderhuidse injectie. Op de markt gebracht door Roche. Het is een remmer van de virus-celfusie.

• Maraviroc of Selzentry®, de handelsnaam in de VS of Celsentry®, de handelsnaam in Europa. Voorheen op de markt gebracht door Pfizer en momenteel door ViiV Healthcare (de joint venture van de hiv-afdelingen van Pfizer en GSK).

Het is een CCR5 co-receptorremmer die alleen werkzaam is tegen hiv dat tropisme vertoont voor deze receptor. Het is niet werkzaam tegen HIV met CXR4-tropisme of gemengd tropisme (CCR5/CXR4). Hiervoor is een voorbehandelingstest nodig, een zogenaamde tropismetest. In het verleden werd deze test alleen in de VS uitgevoerd in een laboratorium dat Monogram Bioscience heette, en moesten monsters daarheen worden gestuurd voor analyse. Tegenwoordig wordt gebruik gemaakt van genetische virusanalysetechnieken die vergelijkbaar zijn met resistentiestudies, waaruit blijkt of het tropisme R5 is en dus met maraviroc kan worden behandeld. Een derde mogelijkheid is de zogenaamde virale DNA-analyse in lymfocyten, die zou kunnen worden gebruikt bij patiënten met een ondetecteerbare virale belasting, maar het klinische gebruik ervan is nog niet goed ingeburgerd

IntegraseremmersEdit

Drugs die de integrase-werking verhinderen en die alleen selectief zijn voor HIV-1. Het zijn krachtige antiretrovirale middelen en enige werkzaamheid is aangetoond in regimes zonder nucleoside-analogen, maar altijd in combinatie (bijv. proteaseremmer + integraseremmer).

Behandelingsregimes met integaseremmers resulteren in een sneller CD4-herstel dan andere regimes. Dit is weliswaar positief, maar het is onduidelijk of het enig significant klinisch voordeel heeft.

• Raltegravir of Isentress® zijn handelsnaam. Het wordt oraal toegediend, twee pillen per dag. In Spanje verkrijgbaar sinds 2008. Op de markt gebracht door Merck. In tegenstelling tot de andere integraseremmers hoeft het niet samen met ritonavir te worden toegediend, zodat het vrij is van de bijwerkingen van ritonavir. Het metabolisme verloopt hoofdzakelijk via glucuronidering, zodat er weinig risico is op interactie met geneesmiddelen die via de cytochroom P450-route worden gemetaboliseerd (bv. tuberculostatica, methadon, andere antiretrovirale middelen, enz.) In een in 2013 gepubliceerde studie werd aangetoond dat het raltegravir+tenofovir/emtricitabine-regime superieur was aan Atripla wat betreft virologische en immunologische werkzaamheid in de verkennende analyse na 5 jaar behandeling (J Acquir Immune Deficiency Syndr � Volume 63, Nummer 1, 1 mei 2013). Een nieuwe eenmaal daagse formulering is in ontwikkeling.
• Cabotegravir/rilpivirine of Cabenuva® , de handelsnaam. Het is een gezamenlijk verpakt geneesmiddel dat cabotegravir en rilpivirine bevat. Het wordt toegediend via een eenmaandelijkse intramusculaire injectie, is de eerste in zijn soort en werd in januari 2021 goedgekeurd door de FDA. Cabotegravir en rilpivirine moeten een maand voor het begin van de behandeling oraal worden ingenomen om de tolerantie van het lichaam te verzekeren. In studies was Cabenuva even effectief als de orale pilkuur. De behandeling omvat geen dagelijkse orale toediening, maar injecties eenmaal per maand.

• Elvitegravir, van Gilead Sciences. Het is niet verkrijgbaar als een op zichzelf staand geneesmiddel. Momenteel (2012) goedgekeurd in de VS als onderdeel van een vaste-dosiscombinatie (Stribild, zie hieronder). In Europa wordt het nog geëvalueerd. Het wordt oraal toegediend als een enkele pil per dag. Moet met ritonavir worden toegediend als versterkend middel en is dus niet vrij van de bijwerkingen van ritonavir. Het wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 en kan dus interfereren met geneesmiddelen die via deze weg worden gemetaboliseerd. Elvitegravir/cobicistat/TDF/FTC blijkt niet inferieur te zijn aan atazanavir/ritonavir/TDF/FTC en EFV/TDF/FTC bij patiënten die met de behandeling beginnen.

• Dolutegravir, of Tivicay® van ViiV Healthcare. Het is een eenmaal daags geneesmiddel en behoeft geen gelijktijdige toediening met ritonavir of andere boosters. Het wordt gemetaboliseerd via de cytochroom P450-route, met een daaruit voortvloeiend risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties. Het geneesmiddel berust op het remmen van de HIV-intergrase door zich aan het enzym te binden en het te blokkeren. Het staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

HechtingsremmersEdit

De vroege fase van een hiv-infectie bestaat uit drie fasen: eerst hecht hiv zich via de CD4-receptor aan de cel; vervolgens bindt het zich aan co-receptoren (CCR5 of CXCR4); en ten slotte versmelt het. Adhesieremmers werken in op de eerste stap van HIV-infectie.

• Fostemsavir, Bristol-Myers Squibb. Geneesmiddel in klinische ontwikkeling. Het is een prodrug van de werkzame stof die ook bekend is onder de naam BMS 626529. Het bindt zich aan het gp-120-eiwit van hiv en blokkeert de binding met CD4-receptoren, waardoor hiv-infectie van de cel wordt voorkomen. Het wordt onderzocht voor orale toediening eenmaal daags. De fase IIb-studies zijn in 2015 voltooid en de werving van patiënten is begonnen voor klinische fase III-studies, die naar verwachting in september 2016 van start zullen gaan.

Anti-CCR5 monoklonale antilichamenEdit

Anti-CCR5 monoklonale antilichamen zijn antilichamen gericht tegen deze co-receptoren. Het principe bestaat erin de CCR5-receptor te plaatsen voor witte caviacellen die antilichamen aanmaken die gericht zijn tegen een fractie van dit antigeen. Deze antilichamen zijn niet menselijk; voor de humanisering wordt de constante fractie van het antilichaam gehumaniseerd met een constante fractie van een menselijk IgG.

Zij werken door de binding van GP120 aan de receptor van de cel te blokkeren, zodat HIV de cel niet kan binnendringen en de cel intact blijft en zijn normale functies kan blijven uitoefenen. Dit biedt een groot voordeel, aangezien de huidige ARV’s in de cel werken wanneer HIV de cel al heeft geïnfecteerd. Een ander voordeel is dat zij goed door de patiënt kunnen worden verdragen met weinig of geen bijwerkingen, en dat zij maandelijks zouden worden toegediend.

Deze antilichamen zijn nog niet op de markt, maar hun therapeutisch nut bij de behandeling van multidrug-resistent HIV, met tropisme voor de CCR5 co-receptor, wordt bestudeerd.

Vaste combinatiesEdit

Een combinatie van verschillende werkzame bestanddelen in één tablet of capsule.

• Combivir® = AZT + 3TC

Goedgekeurd op 26 september 1997. Op de markt gebracht door GlaxoSmithKline. Het grootste probleem is dat het bij de meeste patiënten na langdurig gebruik lipodystrofie veroorzaakt.

• Trizivir® = ABC + AZT + 3TC

Goedgekeurd op 15 november 2000. Op de markt gebracht door GlaxoSmithKline. Momenteel beschouwd als suboptimale therapie.

• Kaletra® = Lopinavir + Ritonavir.

Goedgekeurd op 15 september 2000. Vertoont een hoge werkzaamheid, vergelijkbaar met Invirase (saquinavir) en wordt vaak gebruikt voor resistentie tegen virussen. Het probleem zijn de bijwerkingen, met name een verhoogd lipidengehalte in het bloed. Op de markt gebracht door Abbott.

• Kivexa® (Europese naam) of Epzicom® (Amerikaanse naam) = ABC + 3TC

Goedgekeurd op 2 augustus 2004 voor eenmaal daagse toediening. De belangrijkste problemen zijn levensbedreigende allergische reacties en het feit dat het de bloedlipiden verhoogt. Op de markt gebracht door GlaxoSmithKline.

• Truvada® = tenofovir + emtricitabine

Goedgekeurd op 2 augustus 2004 voor eenmaal daagse toediening. In Spanje verkrijgbaar sinds 19 juli 2006. Op de markt gebracht door Gilead Sciences. Het is de enige nucleosidencombinatie die volgens de Amerikaanse behandelingsrichtlijnen de voorkeur geniet (DHHS HIV treatment guidelines, november 2008)

• Atripla® = tenofovir + emtricitabine + efavirenz

Goedgekeurd in juli 2006 in de VS voor eenmaal daagse dosering. In de VS op de markt gebracht door Gilead Sciences en Bristol Myers Squibb. Goedgekeurd in Europa in december 2007. In Spanje is het sinds mei 2008 verkrijgbaar. In de VS, Spanje, het VK, Duitsland, Italië, Ierland en Frankrijk zijn de licentiehouders Gilead Sciences en Bristol Myers Squibb. In de rest van de wereld hebben Gilead Sciences en Merck Co.

• Complera® / Eviplera® = tenofovir + emtricitabine + rilpivirine

Goedgekeurd in 2011 in de VS (Complera) en in Europa (Eviplera). (Complera) en in Europa (Eviplera) voor eenmaal daagse dosering. Alleen bij patiënten die een behandeling starten met een lage viral load, vanwege een hoger risico op mislukken van de behandeling dan met Atripla. Op de markt gebracht door Gilead Sciences.

• Stribild® = tenofovir + emtricitabine + elvitegravir + cobicistat

in 2012 goedgekeurd in de VS voor eenmaal daagse dosering (voor de goedkeuring bekend als Quad, op de markt gebracht door Gilead Sciences). Het gebruik ervan wordt door het Amerikaanse Ministerie van Volksgezondheid aanbevolen als alternatieve (niet-preferente) behandeling bij naïeve patiënten, wegens beperkte gegevens bij vrouwen en bij patiënten met gevorderde ziekte, en die een behouden nierfunctie hebben wegens het mogelijke niereffect van twee van de bestanddelen (tenofovir en cobicistat).

• Triumeq® = abacavir + lamivudine + dolutegravir

Het is een eenmaal daags geneesmiddel voor patiënten die niet overgevoelig zijn voor abacavir. Het werd in augustus 2014 goedgekeurd in de VS en wordt op de markt gebracht door ViiV Healthcare.

• Genvoya® = elvitegravir + cobicistat + emtricitabine + tenofovir

Goedgekeurd in 2014 is een combinatie van 4 geneesmiddelen, met als noviteit de introductie van een nieuwe versie van tenofovir (tenofovir alafenamide), die minder invloed heeft op de nier- en botfuncties van patiënten. Het medicijn wordt geproduceerd door Gilead Pharmaceuticals.

Er zijn ook twee vaste-dosis proteaseremmercombinaties in ontwikkeling: atazanavir+cobicistat (Bristol-Myers Squibb) en darunavir+cobicistat (Tibotec).

Deze combinaties bieden het gemak van een kleiner aantal pillen, maar helaas kunnen niet alle patiënten ze innemen als gevolg van viruskenmerken of intolerantie. Evenzo is het met de opkomst van generieke antiretrovirale geneesmiddelen mogelijk dat, afhankelijk van de prijs van deze combinaties, het gebruik ervan niet gerechtvaardigd is wegens een ongunstig kosteneffectiviteitsprofiel. Bovendien bevatten al deze combinaties nucleoside-analogen onder hun bestanddelen, die bijwerkingen op lange termijn hebben, zoals nierfalen, mogelijke bottoxiciteit of verhoogd cardiovasculair risico; daarom worden combinaties zonder tenofovir of abacavir bestudeerd (bv. LPV/r+). Daarom worden combinaties zonder tenofovir of abacavir (bv. LPV/r+3TC of ATV/r+3TC) of zelfs volledig vrij van nucleoside-analogen (bv. DRV/r+RAL; ATV/r+RAL; ATV/r+MVC, enz.) bestudeerd.

Synergistische versterkersEdit

Zij hebben op zichzelf geen antivirale activiteit, maar versterken de werking van antivirale middelen. Niet algemeen gebruikt.

• Hydroxyureum, (HU) gebruikt voor sikkelcelanemie en andere hematologische aandoeningen.

Versterkt ddI, en in mindere mate AZT en ddC. Mogelijk omdat het de celgroei in de S-fase verlengt, waardoor antiretrovirale middelen langer in de cel blijven. Het remt ook ribonucleotide reductase, wat leidt tot meer opname van ddI, AZT of ddC. HU kan beenmergonderdrukking en pancreatitis veroorzaken. Er zijn aanbevelingen tegen het gebruik van HU.

• Resveratrol (RV), een natuurlijk product dat wordt aangetroffen in druiven (Vitis vinifera) en andere planten.

Werkt in vitro versterkend op ddI, en in mindere mate op AZT en ddC. Mechanisme vergelijkbaar met HU. RV wordt beter verdragen en heeft minder bijwerkingen.

• Mycofenolzuur is een inosine dehydrogenaseremmer.

Versterkt abacavir maar vermindert het effect van AZT en ad4T. Het is goedgekeurd voor gebruik bij orgaantransplantatie als mycofenolaatmofetil, handelsnaam CellCept®. Er zijn aanwijzingen voor mogelijke activiteit tegen hepatitis C, waardoor het van bijzonder belang is voor de behandeling van patiënten die besmet zijn met HIV en hepatitis C.

• Grapefruitsap of grapefruitextract natuurlijk product.

Grapefruitsap kan het CYP3A4-enzym in het maagdarmkanaal remmen, maar niet in het bloed. Toediening van sap vóór inname van proteaseremmers kan de biologische beschikbaarheid ervan verhogen.

• Leflunomide: handelsnaam: Arava®

AZT-potentie, vergelijkbaar met HU, RV en mycofenolzuur.