Antisperma antistoffen: Antisperma antistoffen en onvruchtbaarheid: een onoplosbare vraag?

Opnieuw wordt er gediscussieerd over het aantonen en de klinische betekenis van antisperma antistoffen (ASA) (Helmerhorst et al., 1999). Hoewel voorzichtig wordt geconcludeerd dat `er reden is om antilichaam-gemedieerde antisperma-immuniteit aan te nemen als oorzaak van subfertiliteit’, noemen de auteurs drie redenen waarom de clinici niet geneigd zijn om te testen op ASA bij subfertiele paren: (i) gebrek aan een gestandaardiseerde en universeel aanvaarde test voor ASA; (ii) gebrek aan consensus over de klinische gevolgen van ASA; en (iii) gebrek aan bewijs voor een mechanistische verklaring over hoe ASA de conceptie belemmert. Deze drie beweringen verdienen elk een commentaar.

De discussie van Helmerhorst et al. (1999) is strikt gebaseerd op moderne immunologische concepten, wat leidt tot de aanbeveling van immunoblotting en affiniteitschromatografie als veelbelovend op dit gebied. Voor degenen die al vele jaren op dit gebied werkzaam zijn, kunnen deze aanbevelingen een gevoel van deja vu oproepen. Dit was ~20 jaar geleden de gebruikelijke strategie, en sedertdien zijn vele studies verricht met behulp van enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA), met gebruikmaking van spermatozoa of antigeenfracties, en met immunoblotting (Lehmann et al., 1985; Mettler et al., 1985). De resultaten zijn echter over het algemeen teleurstellend geweest; de duidelijkheid waarop men had gehoopt is niet bereikt. Er zijn geen goede verklaringen voor het gebrek aan succes, maar één aspect van het probleem kan zijn dat het conventionele immunologische denken niet voldoende is om vooruitgang te boeken in de reproductieve immunologie. Er moet ook rekening worden gehouden met de fysiologie van de voortplanting. Een blik op de mogelijke in-vivo effecten van ASA kan dit illustreren.

Mechanistische verklaringen voor de aantasting van de conceptie door ASA?

De bewering van Helmerhorst et al. van `een gebrek aan bewijs voor een mechanistische verklaring over hoe ASA de conceptie aantast’ is nogal verrassend, vooral in een Nederlands artikel, zelfs een artikel uit Groningen. Het was in Groningen dat de voortreffelijke groep, geleid door Jan Kremer, aantoonde dat de migratie van spermatozoa met ASA van de immunoglobuline (Ig) A klasse aan hun oppervlak door het baarmoederhalsslijm sterk werd belemmerd, kennelijk omdat het Fc deel van het IgA molecuul (maar niet van het IgG molecuul) effectief bindt aan de micellen van het baarmoederhalsslijm (Jager et al., 1980). Bij de contacttest tussen sperma en baarmoederhalsslijm was het percentage spermatozoa dat bedekt was met IgA-antilichamen evenredig met het percentage spermatozoa dat het zogenaamde ‘schud’-fenomeen vertoonde, d.w.z. hevige staartbewegingen zonder voorwaartse voortgang in het baarmoederhalsslijm. Verder bewijs voor het belang van IgA werd gevonden toen bleek dat behandeling van met IgA bedekte spermatozoa met een IgA1 protease de migratie van spermatozoa door het baarmoederhalsslijm verbeterde (Bronson et al., 1987).

Dit betekent dat IgA-antilichamen tegen elk antigeen op het spermamembraan de penetratie zullen belemmeren en dat, in deze situatie, de immunoglobuline klasse van de ASA belangrijker wordt dan de specificiteit van het antigeen. Dit is in tegenstelling tot de conventionele immunologische reacties, wat de reden kan zijn waarom het schudfenomeen in immunologische discussies vaak wordt verwaarloosd. Het is echter duidelijk een zeer doeltreffend mechanisme; bij experimenten met de migratie van met IgA bedekte spermatozoa in baarmoederhalsslijm in capillaire buisjes, bereikten de spermatozoa van patiënten met een sterke immuunreactie vaak slechts enkele mm in het slijm. De binding van het Fc-deel van IgA aan het baarmoederhalsslijm moet in een evolutionair perspectief worden gezien. Met baarmoederhalsslijm als enige barrière tussen de omgeving en het vrouwelijk genitaal kanaal en de buikholte, moeten er verdedigingsmechanismen in het slijm aanwezig zijn om te voorkomen dat micro-organismen het genitaal kanaal binnendringen. IgA-antilichamen tegen micro-organismen vervullen deze functie door de micro-organismen op te sluiten. In zeldzame gevallen waarin een vrouw IgA-antilichamen tegen spermatozoa heeft geproduceerd of, wat vaker voorkomt, wanneer spermatozoa die het slijm binnendringen reeds met IgA zijn bedekt, zal het resultaat hetzelfde zijn: het insluiten van de spermatozoa of een belemmering van de migratie.

Een meer conventioneel immunologisch mechanisme waardoor ASA de vruchtbaarheid zou kunnen verminderen, zou zijn dat het zich bindt aan de receptor waarmee spermatozoa zich aan de eicel hechten, waardoor de interactie tussen sperma en eicel wordt geblokkeerd. In deze situatie zal de antigeenspecificiteit van de ASA van cruciaal belang zijn, en aangezien er meer dan één auto-antigeen in het spermamembraan is, zullen niet alle ASA dit effect hebben. De laatste twee decennia is dit verschijnsel uitvoerig bestudeerd in verband met in-vitrofertilisatie (IVF) met gebruikmaking van spermatozoa van mannen met ASA. In bijna alle studies werd een aanzienlijke daling van het percentage bevruchte eicellen vastgesteld. Een van de vroege studies gaf ook aan dat het blokkerende effect voornamelijk werd veroorzaakt door IgA-antilichamen (Clarke e.a., 1985), maar dit werd niet opgemerkt in latere studies, en absorptie-experimenten hebben aangetoond dat een remmend effect ook kan worden veroorzaakt door IgG-antilichamen (Bronson e.a., 1982). Een recente studie over de binding van spermatozoa aan de zona pellucida (Francavilla et al., 1997) is bijzonder illustratief. In elk experiment voegden zij gelijke aantallen spermatozoa toe van een vruchtbare persoon en van een patiënt met een sterke reactiviteit in de immunobead-test, zodat de twee soorten spermatozoa, gelabeld met verschillende fluorochromen, konden wedijveren om binding aan de zona pellucida. Vergeleken met de spermatozoa van de vruchtbare mannen werden de spermatozoa van patiënten met normale spermamonsters (afgezien van de aanwezigheid van ASA) in ~50% van de gevallen geremd, in enkele gevallen versterkt en in de overige gevallen niet aangetast, hetgeen past in het concept dat de specificiteit van de antilichamen een rol moet spelen. Ondanks de sterke immuunrespons van de patiënten met hoge titers circulerend ASA en, in de meeste gevallen met zowel IgG als IgA, op bijna alle spermatozoa, was de remming echter nooit volledig, maar een deel van de met antilichamen bedekte spermatozoa was gebonden aan de zona pellucida. Dit is in overeenstemming met de ervaring van vele andere IVF-studies dat, ook al kan het percentage bevruchte eicellen worden verminderd door de aanwezigheid van ASA, sommige eicellen gewoonlijk toch zullen zijn bevrucht.

De conclusie uit deze discussie over de mogelijke vruchtbaarheidsreducerende effecten van ASA is dat de belemmering van de spermamigratie door het baarmoederhalsslijmvlies door IgA-antilichamen een zeer effectief mechanisme is, terwijl de blokkering van de sperma-ovum interactie (veroorzaakt door zowel IgG als IgA ASA) minder effectief lijkt te zijn, waarschijnlijk zelden de bevruchting voorkomt maar misschien wel vertraagt. Klinische ervaringen ondersteunen deze conclusies. In onvruchtbaarheidsklinieken hebben mannen met ASA zelden een geïsoleerde IgG-respons, maar meestal een mengsel van IgG- en IgA-antilichamen. Anderzijds waren in vruchtbaarheidsstudies van vasectomiseerde en vervolgens vasovasostomiseerde mannen immuunreacties die beperkt bleven tot de IgG-klasse niet zeldzaam, maar deze mannen bleken een normale vruchtbaarheid te hebben terwijl het vruchtbaarheidscijfer omgekeerd gecorreleerd was met de IgA-respons (Meinertz et al., 1990). Het lijkt er dus op dat `afwezigheid van bewijs voor een mechanistische verklaring’ de clinicus er niet van mag weerhouden patiënten (althans mannen) met vruchtbaarheidsproblemen op ASA te testen.

Aansluiting van een gestandaardiseerde en universeel aanvaarde assay voor ASA?

Hoewel er geen argumenten tegen deze stelling van Helmerhorst et al. (1999) kunnen worden aangevoerd, is het de vraag of dit een eerlijke en noodzakelijke eis is voor het gebruik van een assay? Zo ja, dan zou het brede spectrum van laboratoriumtesten wel eens drastisch kunnen worden beperkt. De essentiële vraag lijkt te zijn of bepaalde assays voor ASA klinisch relevante resultaten opleveren.

Voor vele jaren waren sperma-agglutinatietests (hetzij macroscopische gelatine-agglutinatie, hetzij microscopische tray-agglutinatie) de gangbare assays (Rose et al., 1976). Meer recentelijk zijn deze tests in diskrediet gebracht en vaak als onbetrouwbaar beschreven, vooral in verband met de beschrijving van nieuwe technieken. Het is waar dat geen van beide ideaal is, want beide vereisen verse spermamonsters van optimale kwaliteit. Bij de gelatine-agglutinatietest worden grote hoeveelheden sperma gebruikt en bij de tray-agglutinatietest is ervaring en voorzichtigheid geboden bij het aflezen van de resultaten om echte agglutinaten te onderscheiden van niet-specifieke klontering. Niettemin hebben deze tests bij mannen klinisch relevante resultaten opgeleverd. Uit verschillende studies is gebleken dat hoge titers in serum of vrije antilichamen in seminaal plasma zeer zelden voorkomen, behalve bij patiënten met een vruchtbaarheidsprobleem (bij ~10% van de mannen van paren met onverklaarde vruchtbaarheid) (bv. Bronson et al., 1985), en bij normospermische mannen in een vervolgstudie (Rümke et al., 1974), werden stijgende serumtiters bij gelatineagglutinatie gecorreleerd met afnemende vruchtbaarheid (zo had slechts 12,5% van 64 mannen met titers van 128-512 en geen van 11 met titers ≥1024 een conceptie opgewekt gedurende de observatieperiode van 2-16 jaar). Aangezien de in serum gedetecteerde ASA hoofdzakelijk tot de IgG-klasse behoren, kan het vreemd lijken dat serumtiters verband houden met subfertiliteit als het antifertiliteitseffect van ASA hoofdzakelijk wordt veroorzaakt door IgA-antilichamen in sperma. De verklaring is dat IgA-antilichamen zeer zelden voorkomen zonder IgG-antilichamen, en dat hoge IgA-concentraties vooral worden aangetroffen bij patiënten die ook hoge IgG-concentraties hebben.

Een even belangrijke observatie in deze studies was dat lage concentraties van antilichamen (titers van 4-16) even vaak voorkwamen bij vruchtbare controles als bij onvruchtbare patiënten, hetgeen erop wijst dat dergelijke lage waarden blijkbaar geen significante invloed hadden op de vruchtbaarheid.

Meer recent is de indirecte immunobead-test het meest populair geworden (Bronson et al., 1982). Verse spermatozoa, geoogst door middel van swim-up techniek, worden geïncubeerd met serum of seminaal plasma, vervolgens zorgvuldig gewassen, en immunobeads bedekt met anti-IgG of anti-IgA (of anti-IgM) worden toegevoegd. Onder de microscoop is te zien dat de immunobeads zich aan de beweeglijke spermatozoa hechten als het monster ASA van de juiste immunoglobulineklasse bevat. Het gebruik van een anti-immunoglobuline garandeert de specificiteit van de reactie; het is een zeer gevoelige test, bepaalt de immunoglobulineklasse van het ASA en vereist slechts kleine hoeveelheden spermatozoa, waardoor het blijkbaar de ideale test is. Toch is er een probleem. Om de test uitvoerbaar te houden, wordt hij meestal uitgevoerd met slechts één verdunning van het serum, meestal een lage verdunning (meestal 1:4). In dergelijke gevallen werkt de indirecte immunobead-test als een zeer gevoelige screeningtest, zodat zelfs de lage antilichaamspiegels die geen betekenis hebben voor de vruchtbaarheid (wat waarschijnlijk het grootste deel van de positieve reacties is), sterke reactiviteiten kunnen induceren, althans voor IgG (zie bv. Bronson et al., 1985). Dit kan verklaren waarom verschillende onderzoekers vraagtekens hebben geplaatst bij de waarde van tests op ASA en de betekenis van ASA als oorzaak van onvruchtbaarheid. Indien de test met hogere verdunningen van serum (b.v. 1:50 en 1:250) zou worden uitgevoerd, zou hij betere klinische aanwijzingen kunnen geven.

De meest rationele manier om bij mannen op ASA te testen is uiteraard het bepalen van immunoglubulines (IgG en IgA) op het oppervlak van de spermatozoa van de patiënt door middel van de directe gemengde agglutinatiereactie (MAR) of immunobead-tests. Beide tests zijn snel, gemakkelijk en gevoelig, maar vereisen beweeglijke spermatozoa om ervoor te zorgen dat de erytrocyten of immunobeads aan het spermamembraan hechten. Het zijn uitstekende screeningstests; als de reactie negatief of zwak positief is (≤50% van de beweeglijke spermatozoa dragen immunoglobulinen) kan de patiënt nauwelijks een onvruchtbaarheidsprobleem hebben dat door ASA wordt veroorzaakt en is verder immunologisch onderzoek niet nodig. Anderzijds, als alle, of de meerderheid van de spermatozoa immunoglobulinen op hun membraan hebben, zijn de gevolgen voor de vruchtbaarheid moeilijker te evalueren, in de eerste plaats omdat deze gevoelige tests geen onderscheid kunnen maken tussen spermatozoa met slechts minieme hoeveelheden immunoglobuline, en spermatozoa die volledig verzadigd zijn met antilichamen op alle beschikbare antigeenmoleculen. Zowel voor de door IgA veroorzaakte stoornis van de spermamigratie door het baarmoederhalsslijmvlies als voor een mogelijke blokkering van de interactie tussen sperma en ovarum, moet worden aangenomen dat het aantal antilichaammoleculen een rol speelt. In deze situatie kan bepaling van ASA in serum en seminaal plasma nuttig zijn. Bij hoge titers in serum of een overmaat aan vrij ASA in seminaal plasma lijkt het waarschijnlijk dat de hoeveelheid ASA op de spermatozoa ook hoog zou zijn.

Dat deze theoretische overwegingen in overeenstemming zijn met de klinische realiteit werd op de meest duidelijke wijze geïllustreerd in ons vervolgonderzoek bij vasovasostomized mannen, hierboven vermeld (Meinertz et al., Binnen de observatieperiode (22-111 maanden, mediaan 44 maanden) hadden 10 van de 15 mannen (66,7%) met een negatieve directe MAR (≤10% van de beweeglijke spermatozoa met aanhangende erytrocyten) de conceptie opgewekt, maar dat gold ook voor 42 van de 79 mannen (53,2%) met een positieve MAR (Fisher’s two tailed exact test: P = 0,4995). Een louter positief MAR (>10% voor IgG of IgA) gaf dus geen informatie over de vruchtbaarheidsstatus. De meeste mannen met ASA hadden zowel IgG als IgA op hun spermatozoa, maar sommigen hadden alleen IgG. Zuivere IgA-reacties werden niet geregistreerd. Bij de mannen bij wie de immuunreactie beperkt bleef tot de IgG-klasse, was het bevruchtingspercentage voor de totale groep 85,7% (18/21), en voor de mannen met IgG op alle spermatozoa was het even hoog (11/13 = 84,6%). Er kon dus geen antivruchtbaarheidseffect worden vastgesteld voor IgG; in feite was het bevruchtingspercentage opmerkelijk hoog, zelfs hoger dan voor patiënten zonder ASA (hoewel het verschil statistisch niet significant was). Anderzijds vertoonden de mannen met zowel IgG- als IgA-reactiviteit een afnemende vruchtbaarheid naarmate de IgA-reactiviteit toenam. Voor de totale groep was het bevruchtingspercentage 42,9% (24/56) en voor degenen met IgA op alle spermatozoa 21,7% (vijf van de 23). In vergelijking met de groepen met alleen IgG-reactiviteit waren de verschillen zeer significant. Bij een poging om de mannen met bijzonder sterke immuunreacties te identificeren, bleek dat geen van de 10 mannen met 100% IgA-reactiviteit in het MAR en circulerende sperma-agglutininen in titers van 256 of hoger een zwangerschap had geïnduceerd en dat slechts één van de 13 mannen met 100% IgA MAR en vrije sperma-agglutininen in het spermaplasma daarin was geslaagd.

Hoewel er momenteel geen enkele test is die de vruchtbaarheidstoestand van de individuele patiënt op een duidelijke manier kan evalueren met betrekking tot immuunsubfertiliteit of onvruchtbaarheid, lijkt het gerechtvaardigd te concluderen dat, met de juiste combinatie van tests (b.v. MAR of immunobead-tests gecombineerd met spermaagglutinines in serum of seminaal plasma), we vrij dicht bij dit doel kunnen komen. Uit een recent onderzoek naar de diagnose en de behandeling van ASA in voortplantingsgeneeskundige centra in het Verenigd Koninkrijk (Krapez et al., 1998) blijkt dat de grote meerderheid van de centra deze strategie inderdaad volgt. Zo testten 44 van de 48 centra op ASA op spermatozoa door middel van directe MAR-tests (28 laboratoria) of immunobead-tests (19 laboratoria). In sommige gevallen werd ook seminaal plasma getest en 17 laboratoria onderzochten serum van mannelijke partners met verschillende tests, hoofdzakelijk de trayagglutinatietest. Dit betekent dat bijna alle centra op eenvoudige wijze de mannen hebben geïdentificeerd die mogelijk een immunologische oorzaak voor hun subfertiliteit hebben. Hoewel dit het beste is dat momenteel kan worden gedaan, is het niet optimaal. Wat nodig is, is een techniek waarmee de mannen met een immunologisch probleem nauwkeuriger kunnen worden geïdentificeerd. Op dit moment lijkt flowcytometrie een veelbelovende techniek waarmee wellicht de precieze hoeveelheid IgG en IgA op de individuele spermatozoa kan worden bepaald (Räsanen et al., 1992; Ke et al., 1995).

Geen consensus over klinische gevolgen van ASA?

Op het eerste gezicht lijkt deze bewering van Helmerhorst et al. misschien juist, maar de vraag is of onderzoeken met veel verschillende technieken en criteria wel met elkaar vergeleken kunnen worden? Jaren geleden werd algemeen aangenomen dat ASA onvruchtbaarheid kon veroorzaken, maar tegenwoordig lijkt het beeld veel minder duidelijk. Er kunnen verschillende redenen zijn voor deze gewijzigde opvatting.

In de eerste plaats heeft men geleerd dat zelfs bij de hoogste niveaus van ASA (met name IgA) conceptie nauwelijks kan worden uitgesloten. De vraag is dus veeleer in hoeverre ASA subfertiliteit kan veroorzaken. De in dit overzicht besproken studies naar mannelijke onvruchtbaarheid zijn hoofdzakelijk gebaseerd op verschillende conventionele (sommigen zouden zeggen ouderwetse) technieken. Maar hoewel consensus misschien een te sterk woord is, zijn de resultaten van dergelijke studies over het algemeen goed met elkaar in overeenstemming, hetgeen erop wijst dat lage niveaus van ASA weinig kwaad kunnen, iets hogere waarden (met name IgA) subfertiliteit veroorzaken, oplopend tot iets dat dicht bij onvruchtbaarheid ligt voor zeer hoge niveaus van ASA; een conclusie die uiteraard een ernstige belemmering vormt voor de pogingen om een anti-fertiliteitsvaccin te produceren, gebaseerd op sperma-antigenen!

Ten tweede, wanneer nieuwe testen voor ASA worden geïntroduceerd, moeten zij worden vergeleken met de conventionele testen, en als zij niet hetzelfde soort ASA bepalen, moet men dit in gedachten houden. Toen 15 jaar geleden een multicentrisch onderzoek van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) naar antilichamen tegen voortplantingsantigenen werd uitgevoerd, bleek dat verschillende van de technieken, waaronder de meeste ELISA’s, immunoblottingtechnieken, passieve hemagglutinatie en cytotoxiciteitstests, de ASA die bij conventionele technieken werd vastgesteld, niet aantoonden. Bovendien hadden de resultaten meestal weinig klinische relevantie, omdat er geen significant verschil was tussen vruchtbare en onvruchtbare groepen (Hjort et al., 1985). Helaas wordt dit vaak vergeten in discussies over ASA.

Ten derde moeten het kwantitatieve aspect en de immunoglubulinklasse van de antilichamen in de tests worden betrokken. Zo moeten alle patiënten met reactiviteit in directe MAR- of immunobeadtest niet als één groep worden beschouwd, maar moeten degenen met zwakke reactiviteit (waarschijnlijk vruchtbaar) worden onderscheiden van degenen met antilichamen op bijna alle spermatozoa (mogelijk subfertiel), en evenzo moeten degenen met alleen IgG (waarschijnlijk vruchtbaar) niet worden verward met degenen met sterke reactiviteiten voor zowel IgG als IgA (waarschijnlijk subfertiel of onvruchtbaar).

Het recente onderzoek van voortplantingsgeneeskundige centra in het VK (Krapez et al., 1998) gaf aan dat gewoonlijk geen onderscheid wordt gemaakt tussen IgG en IgA ASA. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat de meeste onvruchtbare mannen met ASA een mengsel van de twee immunoglobulineklassen op hun spermatozoa zullen hebben. De pogingen om de patiënten te behandelen komen echter goed overeen met de conclusies van laboratoriumonderzoek en `klinische experimenten’ (studies op vasovasostomized mannen). Zo wordt in de meeste centra gebruik gemaakt van intra-uteriene inseminatie om de door IgA veroorzaakte verzwakking van de penetratie van het sperma door het baarmoederhalsslijm te verhelpen. IVF of intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) werd gebruikt voor patiënten met een sterke immuniteit tegen spermatozoa (>50% reactiviteit in MAR of immunobead-test), maar over het algemeen met liberale indicaties in vergelijking met de hierboven getrokken conclusies. Dit weerspiegelt uiteraard het feit dat ASA bij deze patiënten vaak niet de enige oorzaak van onvruchtbaarheid is, maar dat ook een laag aantal zaadcellen, een slechte beweeglijkheid of problemen bij de vrouwelijke partner een rol kunnen spelen. De anti-vruchtbaarheidseffecten van ASA zijn dus moeilijk te analyseren in groepen onvruchtbare patiënten.

Vasectomiseerde en vervolgens vasovasostomiseerde mannen lijken een veel betere groep te vormen; in feite een groep die sterk lijkt op proefdieren. Beide partners hebben gewoonlijk eerder hun vruchtbaarheid bewezen, zodat genetische factoren voor onvruchtbaarheid kunnen worden uitgesloten. Er kan een groep mannen worden geselecteerd die gedurende een beperkte periode vasectomiseerd zijn geweest en die een geslaagde vasovasostomie hebben ondergaan met een aanvaardbaar aantal spermatozoa met een goede beweeglijkheid in het spermamonster. Als beide partners sinds hun laatste conceptie gezond zijn geweest, zijn andere onvruchtbaarheidsfactoren dan mogelijk ASA dus veel minder waarschijnlijk dan bij een groep onvruchtbare patiënten. Het grote voordeel in de vasovasostomiegroep is inderdaad dat hun vruchtbaarheidsstatus niet van bij het begin bekend is, en dat er dus automatisch een controlegroep wordt opgenomen; sommigen hebben geen ASA, sommigen hebben alleen IgG en sommigen hebben zowel IgG als IgA. Dit lijkt een ideale groep voor het bestuderen van de effecten van ASA en voor het evalueren van nieuwe technieken, en het is verbazingwekkend dat er zo weinig gebruik van is gemaakt. De cruciale vraag in dit verband is natuurlijk of gesteriliseerde mannen antilichamen produceren tegen al dezelfde antigenen waartegen onvruchtbare mannen kunnen reageren. Verdere studies zijn nodig, maar tot nu toe hebben we geen aanwijzingen dat dit niet het geval zou zijn.

Dit leidt tot de conclusie dat sperma-immunologie nuttige informatie kan opleveren voor de clinici. Het is nu misschien niet meer zo essentieel, wanneer de immunologische factor samen met vele andere onvruchtbaarheidsfactoren kan worden overwonnen door geassisteerde voortplantingstechnieken. Het blijft echter een goed principe om een zo exact mogelijke diagnose te stellen voordat een behandeling wordt ingesteld.