Anzemet Tablets

CLINICAL PHARMACOLOGY

Dolasetron mesylate en zijn actieve metaboliet, hydrodolasetron (MDL 74,156), zijn selectieve serotonine 5-HT3 receptorantagonisten waarvan niet is aangetoond dat ze activiteit hebben op andere bekende serotoninereceptoren en met lage affiniteit voor dopaminereceptoren. De serotonine 5-HT3 receptoren zijn gelokaliseerd op de zenuwuiteinden van de vagus in de periferie en centraal in de chemoreceptor trigger zone van de area postrema. Men denkt dat chemotherapeutische middelen misselijkheid en braken veroorzaken door serotonine vrij te maken uit de enterochromaffine cellen van de dunne darm, en dat de vrijgemaakte serotonine vervolgens 5-HT3 receptoren activeert die zich bevinden op vagale efferenten om de braakreflex te initiëren.

In gezonde vrijwilligers (N=64) produceerde dolasetron mesylate in enkelvoudige intraveneuze doses tot 5 mg/kg geen effect op pupilgrootte of significante veranderingen in EEG tracings. Resultaten van neuropsychiatrische tests toonden aan dat dolasetron mesylaat de stemming of concentratie niet veranderde. Meermaal daagse doses dolasetron hebben geen effect gehad op de colontransit bij mensen.Dolasetron heeft geen effect op plasma prolactine concentraties.

Effecten op Elektrocardiogram

QTcF interval werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd cross-over onderzoek bij 80 gezonde volwassenen, met 14 metingen gedurende 24 uur op dag 4. De maximale gemiddelde (95%-betrouwbaarheidsgrens) verschillen in QTcF ten opzichte van placebo na basislijncorrectie waren 14,1 (16,1) en 36,6 (38,6) ms voor respectievelijk 100 mg en supratherapeutische 300 mg ANZEMET, intraveneus toegediend.ANZEMET 300 mg eenmaal daags resulteerde in ongeveer 3-maal hogere gemiddelde Cmax-waarden van dolasetron mesylaat en de actieve metaboliet hydrodolasetron op dag 4 in vergelijking met die waargenomen met de therapeutische dosis van 100 mg ANZEMET.

Op basis van blootstelling-responsanalyse bij gezonde vrijwilligers lijken QTc-intervalverlengingen geassocieerd te zijn met concentraties van hydrodolasetron. Op basis van de vastgestelde blootstellings-responsrelatie bedroeg de gemiddelde voorspelde verlenging (95%-bovenste voorspellingsinterval) van het QTcF-interval 16,0 (17,1) en 17,9 (19,1) ms bij nierinsufficiënte en oudere proefpersonen na een orale dosis van 100 mg.

In het grondige QT-onderzoek werd ook blootstellingsafhankelijke verlenging van het PR- en QRS-interval waargenomen bij gezonde proefpersonen dieANZEMET kregen toegediend. Het maximale gemiddelde (95%-bovenste betrouwbaarheidsgrens) verschil in PR ten opzichte vanplacebo na basislijncorrectie was 9,8 (11,6) ms en 33,1 (34,9) ms voor respectievelijk 100 mg en supratherapeutische 300 mg ANZEMET. Het maximale gemiddelde (95%-bovenste betrouwbaarheidsgrens) verschil in QRS ten opzichte van placebo na basislijncorrectie was 3,5 (4,5) ms en 13 (14,5) ms voor respectievelijk 100 mg en supratherapeutische 300 mg ANZEMET. Meer dan een kwart van de personen die met de dosis van 300 mg werden behandeld, had na de behandeling een absolute PR van meer dan 200 ms en een absolute QRS van meer dan 110 ms. Bij een aantal van deze proefpersonen werd een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde ≥ 25% geconstateerd. (zie WAARSCHUWINGEN)

Farmacokinetiek bij mensen

Oraal wordt dolasetron goed geabsorbeerd, hoewel het oorspronkelijke geneesmiddel zelden in plasma wordt gedetecteerd als gevolg van snel en volledig metabolisme tot de meest klinisch relevante soort, hydrodolasetron.

De reductie van dolasetron tot hydrodolasetron wordt gemedieerd door een alomtegenwoordig enzym, carbonylreductase. Cytochroom P-450 (CYP)2D6 is voornamelijk verantwoordelijk voor de daaropvolgende hydroxylering van hydrodolasetron en zowel CYP3A als flavinmonooxygenase zijn verantwoordelijk voor de N-oxidatie vanhydrodolasetron.

Hydrodolasetron wordt onveranderd in de urine uitgescheiden (61,0% van de toegediende orale dosis). Andere urinemetabolieten omvatten gehydroxyleerde glucuroniden en N-oxide.

Hydrodolasetron verschijnt snel in plasma, met een maximumconcentratie die ongeveer 1 uur na toediening optreedt, en wordt geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd van 8,1 uur (%CV=18%) en een schijnbare klaring van 13,4 ml/min/kg (%CV=29%) bij 30 volwassenen. De schijnbare absolute biologische beschikbaarheid van oraldolasetron, bepaald door de belangrijkste actieve metaboliet hydrodolasetron, is ongeveer 75%. Oraal toegediende dolasetron intraveneuze oplossing en tabletten zijn bioequivalent. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dolasetron ingenomen via de mond.

Hydrodolasetron wordt via meerdere routes geëlimineerd, waaronder renale excretie en, na metabolisme, voornamelijk glucuronidatie en hydroxylering. Twee derde van de toegediende dosis wordt teruggevonden in de urine en een derde in de feces. Hydrodolasetron wordt wijd gedistribueerd in het lichaam met een gemiddeld schijnbaar distributievolume van 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) inadults.

Zestig tot 77% van hydrodolasetron is gebonden aan plasmaproteïne. In een studie met 14C-gelabeld dolasetron was de verdeling van de radioactiviteit over de bloedcellen niet uitgebreid. Ongeveer 50% van hydrodolasetron is gebonden aan α1-acid glycoproteïne. De farmacokinetiek van hydrodolasetron is lineair en vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

De farmacokinetiek van hydrodolasetron, bij speciale en gerichte patiëntenpopulaties na orale toediening van dolasetron, is samengevat in tabel 1. De farmacokinetiek van hydrodolasetron is vergelijkbaar bij volwassen (jonge en oudere) gezonde vrijwilligers en bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapeutische middelen toegediend krijgen. De schijnbare klaring na orale toediening van hydrodolasetron is ongeveer 1,6-3,4 maal zo hoog bij kinderen en adolescenten als bij volwassenen. De klaring na orale toediening van hydrodolasetron wordt niet beïnvloed door de leeftijd bij volwassen kankerpatiënten. De schijnbare orale klaring van hydrodolasetron daalt met 42% bij ernstige leverfunctiestoornis en met 44% bij ernstige nierfunctiestoornis. Bij nierinsufficiënte of oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig, maar ECG-monitoring wordt aanbevolen (zie WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN, Geriatrisch gebruik). Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met leverfunctiestoornissen.

De farmacokinetiek van ANZEMET Tabletten is niet onderzocht bij de pediatrische populatie. De volgende farmacokinetische gegevens zijn echter beschikbaar over intraveneuze ANZEMET Injectie, oraal toegediend aan kinderen.

Tweeëndertig pediatrische kankerpatiënten in de leeftijd van 3 tot 11 jaar (N=19) en 12 tot 17 jaar (N=13), kregen 0,6, 1,2 of 1,8 mg/kg ANZEMET Injectie verdund met appel- of appeldruivensap en oraal toegediend. In dit onderzoek was de gemiddelde schijnbare klaring van hydrodolasetron 3 keer zo hoog in de jongere pediatrische groep en 1,8 keer zo hoog in de oudere pediatrische groep als die bij gezonde volwassen vrijwilligers. Over dit spectrum van pediatrische patiënten waren de maximale plasmaconcentraties 0,6 tot 0,7 maal hoger dan bij gezonde volwassenen die een vergelijkbare dosis kregen.

Voor 12 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 12 jaar die 1..2 mg/kg ANZEMET Injection verdund in appel- of appeldruivensap en oraal toegediend, was de gemiddelde schijnbare klaring 34% groter en de halfwaardetijd 21% korter dan bij gezonde volwassenen die dezelfde dosis kregen.

De onderstaande tabel geeft een samenvatting van de farmacokinetische gegevens van meerdere populaties. Houd er rekening mee dat de bestudeerde doses hoger kunnen zijn geweest dan de maximaal aanbevolen dosis.

Tabel 1: Farmacokinetische waarden voor plasmahydrodolasetron na orale toediening van ANZEMET*

Klinische studies

Oraal ANZEMET in een dosis van 100 mg voorkomt misselijkheid en braken die gepaard gaan met matig emetogene kankertherapie, zoals blijkt uit gegevens over de werkzaamheid gedurende 24 uur uit twee dubbelblinde studies. De werkzaamheid was gebaseerd op volledige respons (d.w.z. geen braken, geen rescue medicatie).

De eerste gerandomiseerde, dubbelblinde studie vergeleek enkelvoudige ANZEMET doses van 25, 50, 100 en 200 mg bij 60 mannen en 259 vrouwen die cyclofosfamide en/of doxorubicine kregen. Er was een nostatistisch significant verschil in complete respons tussen de dosis van 100 mg en 200 mg. De resultaten zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2: Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea andVomiting from Moderately Emetogenic Chemotherapy

Een ander onderzoek vergeleek ook eenmalige orale ANZEMET-doses van 25, 50, 100 en 200 mg bij 307 patiënten die matig emetogene chemotherapie kregen. In deze studie gaf de dosis van 100 mg ANZEMET een compleet-responspercentage van 73%.