Aortastijfheid is een onafhankelijke voorspeller van sterfte door alle oorzaken en cardiovasculaire sterfte bij patiënten met hypertensie

Cardiovasculaire aandoeningen, nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak in de ontwikkelde landen, worden niet volledig voorspeld door klassieke risicofactoren. Verhoogde arteriële stijfheid kan de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verhogen door een verhoging van de systolische bloeddruk (SBP), die de afterload van de linkerventrikel verhoogt, en door een verlaging van de diastolische bloeddruk (DBP), die de coronaire perfusie wijzigt.12 De meeste epidemiologische studies hebben SBP aangewezen als een sterkere risicofactor voor beroerten en coronaire hartziekten dan DBP.345678910 Recente studies hebben aangetoond dat, onafhankelijk van de gemiddelde bloeddruk (MBP), de brachiale polsdruk (PP) een sterke determinant was van coronaire hartziekten,5678910 beroerten,4 en cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met hypertensie en in een algemene populatie.5678910 Brachiale PP is ook een sterke onafhankelijke determinant van terugkerende gebeurtenissen na een myocardinfarct bij patiënten met een verminderde linkerventrikelfunctie,11 van het risico op hartfalen bij ouderen,12 en van sterfte door alle oorzaken in een algemene populatie.891013 Bovendien werd in een transversaal onderzoek14 aangetoond dat aortagolfsnelheid (PWV) geassocieerd is met cardiovasculair risico, zoals berekend op basis van de Framingham-vergelijkingen.

Ondanks deze argumenten moet nog worden aangetoond of arteriële stijfheid, die een belangrijke determinant van PWV is, een onafhankelijke prognostische relevantie heeft voor sterfte door alle oorzaken en cardiovasculaire sterfte.15 Voor zover wij weten, is in slechts 3 studies161718 getracht de invloed van arteriële stijfheid op overleving vast te stellen. De Simone et al16 hebben gerapporteerd dat bij 294 patiënten met hypertensie de slagvolume/PP-ratio, een index van de totale arteriële compliance, een onafhankelijke voorspeller was van cardiovasculaire gebeurtenissen maar niet van cardiovasculaire sterfte na correctie voor klassieke risicofactoren. Blacher et al1718 hebben een onafhankelijk verband waargenomen tussen arteriële stijfheid (geschat op basis van de elasticiteitsmodulus van de carotis of op basis van de PWV van de aorta) en sterfte aan alle oorzaken en hart- en vaatziekten bij patiënten met nierinsufficiëntie in het eindstadium. Laatstgenoemde studies1718 betroffen echter een specifieke populatie met een hoog sterfterisico, en een direct verband tussen arteriële stijfheid en all-cause en cardiovasculaire mortaliteit moest nog worden vastgesteld bij hypertensiepatiënten met een lager risico.

Arteriële stijfheid kan bij grote populaties niet-invasief worden beoordeeld door meting van PWV, een eenvoudige en reproduceerbare methode.19202122 Volgens de Moens-Korteweg vergelijking,119 neemt de PWV, die gerelateerd is aan de vierkantswortel van de elasticiteitsmodulus, toe in stijvere slagaders. De elastische eigenschappen van de aorta en de centrale slagaders zijn de belangrijkste determinanten van de systemische arteriële impedantie, en de PWV gemeten langs de aorta en de aortoiliacale weg is klinisch het meest relevant. In de huidige studie hebben wij de hypothese getest dat aortastijfheid een voorspeller is van cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken bij hypertensieve patiënten nadat de klassieke cardiovasculaire risicofactoren onder controle zijn.

Methoden

Onderwerpen en studieopzet

Het cohort omvatte de 1980 opeenvolgende patiënten die tussen april 1980 en december 1996 de polikliniek voor hypertensie van het Hôpital Broussais bezochten en bij wie de arteriële stijfheid met PWV was bepaald. Onder hen werden 483 patiënten behandeld met ten minste 1 antihypertensivum op het moment van de PWV meting. De anderen werden doorverwezen voor klinisch en biologisch onderzoek vóór behandeling. Demografische gegevens met details over cardiovasculaire risicofactoren en eerdere gebeurtenissen werden verzameld op de dag dat de PWV werd gemeten. Diabetes en hypercholesterolemie werden aangegeven door een eerdere diagnose of door het gebruik van een oraal hypoglycemisch middel of een cholesterolverlagend middel. Rookstatus werd gedefinieerd als huidig of vroeger versus nooit.

Een verpleegster mat de bloeddruk in rugligging in de rechterarm met behulp van een manuele sfygmomanometer. Na een rustperiode van 10 minuten werd de druk 3 keer gemeten, en het gemiddelde van de laatste 2 metingen werd berekend. De eerste en de vijfde fase van Korotkoff werden gebruikt om SBP en DBP te bepalen. De gemiddelde bloeddruk werd berekend als DBP + .

PWV Meting

PWV werd gemeten langs de dalende thoracoabdominale aorta met behulp van de voet-tot-voet snelheidsmethode, zoals eerder gepubliceerd en gevalideerd.2022 In het kort werden transcutane golfvormen verkregen over de gemeenschappelijke halsslagader en de rechter femorale slagader, en de tijdvertraging (t) werd gemeten tussen de voet van de 2 golfvormen. De afstand (D) afgelegd door de golven werd gelijkgesteld aan de afstand gemeten tussen de 2 opnameplaatsen. PWV werd berekend als PWV=D (meters)/t (seconden).2022 De jaarlijkse gemiddelde waarden van PWV veranderden niet tijdens de studieperiode, wat een belangrijk effect van tijd of populatiewerving op de verkregen waarden uitsloot.

Mortaliteit

De follow-up studieperiode eindigde op 31 december 1996 (gemiddelde follow-up, 9,3 jaar). Overleden personen werden geïdentificeerd uit de Franse mortaliteitsregisters die door het Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques werden verstrekt. Een lid van het cohort werd geacht te zijn overleden wanneer de persoon dezelfde voornaam, achternaam, geslacht, geboortedatum en -plaats had als een persoon die tijdens de follow-up periode in de mortaliteitsregisters van het Institut National d’Etudes Economiques was opgenomen. Dit werd bevestigd door de overlijdensakten. Personen met een onvolledige matching (n=42) werden telefonisch of via hun huisartsen gecontacteerd, en geen van hen was overleden. Alle andere personen werden geacht nog in leven te zijn aan het einde van de follow-up periode. Op basis van deze procedure zijn 107 personen van ons cohort overleden tijdens de follow-up periode. De doodsoorzaken werden vervolgens gecodeerd aan de hand van de overlijdensakten, zoals verstrekt door INSERM SC8. De doodsoorzaken werden gecodeerd volgens de Internationale Classificatie van Ziekten (negende herziening).

Gegevensanalyse

Een logistische regressieanalyse werd gebruikt om het relatieve risico te schatten van sterfte aan alle oorzaken en cardiovasculaire sterfte geassocieerd met PWV.23 Het aangepaste relatieve risico van het ervaren van een uitkomstgebeurtenis tijdens de follow-up voor een toename van PWV (willekeurig vastgesteld op 5 m/s) werd geschat als de odds ratio (OR). Aangepaste OR’s werden berekend als de antilogaritme van de β-coëfficiënt van de logistische regressie van de uitkomstgebeurtenissen. Het 95%-betrouwbaarheidsinterval (CI) rond de aangepaste OR-schattingen werd verkregen met de formule antilogaritme (β±1,96 SE), waarbij SE de standaardfout van β is. Vergelijkbare berekeningen van OR’s werden uitgevoerd voor een toename van de leeftijd met 10 jaar, een toename van de bloeddruk met 10 mm Hg en een toename van de hartfrequentie (HR) met 10 spm. Om ervoor te zorgen dat elke waargenomen associatie tussen PWV en een bepaald resultaat niet werd verstoord door de aanwezigheid van klassieke risicofactoren, gebruikten wij een multivariaat model van logistische regressie dat alle cardiovasculaire risicofactoren omvatte die in univariate analyse significant met mortaliteit werden geassocieerd. Omdat arteriële stijfheid een belangrijke determinant is van PP (en SBP), vergeleken wij een multivariaat model waarin PWV was opgenomen met modellen waarin ofwel PP ofwel SBP was opgenomen.

Resultaten

All-Cause Mortality

De kenmerken van de populatie zijn beschreven in tabel 1. In de gehele populatie vonden 107 fatale voorvallen plaats. PWV was significant geassocieerd met sterfte door alle oorzaken in een univariaat model van logistische regressieanalyse (Tabel 2). De selectie van klassieke risicofactoren voor aanpassing van de PWV was gebaseerd op hun invloed op de sterfte door alle oorzaken in dit cohort met univariate modellen van logistische regressieanalyse. Eerdere cardiovasculaire ziekte, leeftijd, PP, SBP, HR, en diabetes, waren significant geassocieerd met all-cause mortaliteit (tabel 2), terwijl geslacht, MBP, DBP, roken, en hypercholesterolemie dat niet waren.

In een multivariaat model van logistische regressie-analyse, was PWV significant geassocieerd met all-cause mortaliteit, onafhankelijk van eerdere cardiovasculaire ziekte, leeftijd, HR, en diabetes (model 1, tabel 3). PP (of SBP) was daarentegen niet significant en onafhankelijk geassocieerd met sterfte (modellen 2 en 3, tabel 3). Vergelijkbare resultaten werden waargenomen wanneer een afzonderlijke analyse werd uitgevoerd bij mannen alleen. De analyse was niet mogelijk bij vrouwen vanwege het lage sterftecijfer.

PWV was significant hoger bij patiënten die antihypertensiva gebruikten op baseline dan bij onbehandelde patiënten (11,79±3,64 versus 11,39±3,27 m/s, P=0,02). Dit verschil was echter slechts marginaal (+3,5%) en had geen invloed op de relatie tussen PWV en sterfte door alle oorzaken. Wanneer antihypertensieve behandeling bij de oorspronkelijke screening (ja/nee) werd opgenomen in een multivariaat model van logistische regressieanalyse, naast eerdere hart- en vaatziekten, leeftijd en HR, was de OR voor een toename van de PWV van 5 m/s 1,39 (95% CI, 1,07 tot 1,81; P=0,02) voor sterfte aan alle oorzaken. Deze waarde is vergelijkbaar met die in tabel 3, die werd verkregen zonder rekening te houden met de toediening van antihypertensiva.

In de 1798 patiënten die bij binnenkomst geen eerdere cardiovasculaire voorvallen hadden, voorspelde PWV significant de sterfte door alle oorzaken. In univariate analyse was de OR voor een toename van de PWV met 5 m/s 1,79 (95% CI, 1,45 tot 2,14; P<0,001) in deze subgroep.

Cardiovasculaire sterfte

Van de 107 fatale voorvallen waren er 46 van cardiovasculaire oorsprong, waaronder 19 sterfgevallen als gevolg van coronaire hartziekten en 17 fatale beroerten. De 10 andere fatale cardiovasculaire voorvallen werden als volgt gecodeerd in de overlijdensakten: congestief hartfalen (n=3), longembolie (n=2), hypertensie (n=1), diabetes met microvasculaire ziekte (n=1), hypotensie (n=1), en virale myocarditis (n=1).

PWV was significant geassocieerd met cardiovasculaire mortaliteit in een univariaat model van logistische regressie-analyse (tabel 4). Selectie van klassieke risicofactoren voor correctie van PWV was gebaseerd op hun invloed op cardiovasculaire mortaliteit in dit cohort, in univariate modellen van logistische regressieanalyse. Eerdere cardiovasculaire ziekte, leeftijd, PP, SBP, en diabetes waren significant geassocieerd met sterfte door alle oorzaken (tabel 4), terwijl geslacht, MBP, DBP, HR, roken, en hypercholesterolemie dat niet waren.

In een multivariaat model van logistische regressieanalyse was PWV significant geassocieerd met cardiovasculaire sterfte, onafhankelijk van eerdere cardiovasculaire ziekte, leeftijd, en diabetes (model 1, tabel 5). Daarentegen was PP slechts marginaal (P=0,06) geassocieerd met cardiovasculaire mortaliteit (Model 2, Tabel 5). SBP was significant en onafhankelijk geassocieerd met cardiovasculaire mortaliteit (model 3, tabel 5). Vergelijkbare resultaten werden waargenomen toen een afzonderlijke analyse werd uitgevoerd bij mannen alleen. De analyse was niet mogelijk bij vrouwen vanwege het lage sterftecijfer.

Wanneer antihypertensieve behandeling (ja/nee) bij de oorspronkelijke screening werd opgenomen in een multivariaat model van logistische regressieanalyse, naast eerdere cardiovasculaire ziekte en leeftijd, was de OR voor een toename van PWV van 5 m/s 1,40 (955 CI, 1,08 tot 1,80; P=0,01) voor cardiovasculaire sterfte. Deze waarde is vergelijkbaar met die in tabel 5, die werd verkregen zonder rekening te houden met de toediening van antihypertensiva.

In de 1798 patiënten die bij binnenkomst geen eerdere cardiovasculaire voorvallen hadden, voorspelde PWV de cardiovasculaire mortaliteit significant. In univariate analyse was de OR voor een toename van de PWV met 5 m/s 1,60 (95% CI, 1,12 tot 2,13; P=0,011).

Discussie

De huidige studie is de eerste die een direct verband aantoont tussen aortastijfheid en mortaliteit in een groot cohort van patiënten met hypertensie. Inderdaad, PWV was onafhankelijk geassocieerd met all-cause en cardiovasculaire mortaliteit na correctie voor eerdere cardiovasculaire ziekte, leeftijd, en diabetes.

Onze groep489 en anderen5671011 hebben eerder de positieve onafhankelijke associatie gerapporteerd tussen brachiale PP, een indirecte index van arteriële stijfheid, en all-cause of cardiovasculaire mortaliteit. Deze studies leverden echter slechts indirecte argumenten voor een effect van arteriële stijfheid op de mortaliteit. PP werd immers berekend uit SBP en DBP, beide gemeten met een sfygmomanometer ter plaatse van de arteria brachialis. Wegens de fysiologische PP-versterking tussen centrale en perifere slagaders,1132425262728 weerspiegelt brachiale PP mogelijk niet de aortale PP, die de linkerventrikelnabelasting en de coronaire perfusie beïnvloedt. Bovendien kunnen andere factoren dan arteriële stijfheid de waarde van PP beïnvloeden, zoals HR, cardiale contractiliteit en veneuze druk.11326 Brachiale PP is dus slechts een surrogaat-index van arteriële stijfheid.

De internationale richtlijnen voor het beheer van hypertensie15 suggereerden dat het nuttig zou zijn om aan te tonen of arteriële stijfheid een onafhankelijke prognostische relevantie heeft voor mortaliteit. Gedurende de laatste 20 jaar heeft de technologische vooruitgang het mogelijk gemaakt dat de arteriële stijfheid met eenvoudige niet-invasieve methoden kan worden bepaald en in epidemiologische studies kan worden gebruikt. Een onafhankelijke invloed van arteriële stijfheid op de overleving is onlangs aangetoond bij patiënten met nieraandoeningen in het eindstadium,1718 een zeer specifieke populatie met een hoog risico op sterfte. Dit is niet aangetoond bij patiënten met hypertensie en een lager risico,16 waarschijnlijk vanwege het kleine aantal patiënten dat in dit cohort is opgenomen. Een directe relatie tussen arteriële stijfheid en all-cause en cardiovasculaire mortaliteit moest dus nog worden vastgesteld in een grote populatie van hypertensieve patiënten.

De huidige studie toont duidelijk aan dat arteriële stijfheid kan helpen bij de evaluatie van het individuele risico bij hypertensieve patiënten die regelmatig de polikliniek van een universitair ziekenhuis bezoeken. Omdat de bevolkingsgroep bij de oorspronkelijke screening slechts licht hypertensief was, en de minderheid op dat moment een antihypertensieve behandeling onderging, zou men redelijkerwijs kunnen speculeren dat de resultaten van toepassing kunnen zijn op de bevolking als geheel. De onafhankelijke voorspelbaarheid van aortastijfheid kan in de onderzoekspopulatie worden gekwantificeerd: de OR voor een toename van de PWV met 5 m/s is 1,34 voor sterfte aan alle oorzaken (tabel 3) en 1,51 voor cardiovasculaire sterfte (tabel 5). In univariate modellen van logistische regressieanalyse is het verhoogde sterfterisico als gevolg van een toename van de PWV met 5 m/s gelijk aan dat van 10 jaar ouder worden (Tabel 2 en 4).

Verschillende mechanismen kunnen de associatie tussen verhoogde PWV en cardiovasculaire mortaliteit verklaren.123456789101112 Arteriële stijfheid is een oorzaak van voortijdige terugkeer van gereflecteerde golven in de late systole, waardoor de centrale polsdruk en de belasting van de hartkamer toeneemt, de ejectiefractie afneemt en de myocardiale zuurstofbehoefte toeneemt.1 Arteriële stijfheid is geassocieerd met linker ventrikel hypertrofie bij normotensieve en hypertensieve patiënten.429 Linker ventrikel hypertrofie is een bekende risicofactor voor congestief hartfalen en cardiovasculaire gebeurtenissen.30 De verhoging van de SBP, waardoor de linkerventrikel afterload en de myocardiale arbeid toenemen, en de verlaging van de DBP, waardoor de coronaire perfusie afneemt, resulteren in subendocardiale ischemie.131 Arteriële stijfheid is gecorreleerd met atherosclerose,3233 waarschijnlijk door de effecten van cyclische stress op de verdikking van de arteriële wand.2834

Omdat 483 patiënten uit 1980 werden behandeld met antihypertensiva op het ogenblik van de PWV-meting, zouden de patiënten lagere bloeddruk- en PWV-niveaus kunnen hebben dan zonder behandeling. De voorspellende waarde van PWV, waargenomen in de gehele populatie, zou dus niet van toepassing kunnen zijn op deze subgroep. Wanneer antihypertensieve behandeling echter werd toegevoegd aan het multivariate model van logistische regressieanalyse van tabel 3, bleef de onafhankelijke OR voor een toename van de PWV van 5 m/s significant en van vergelijkbare waarde als in het oorspronkelijke model voor zowel all-cause als cardiovasculaire mortaliteit.

De subgroep van 182 patiënten onder 1980, die een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte hadden bij het PWV-onderzoek op de basislijn, zou een vertekening kunnen hebben geïntroduceerd in de bepaling van de voorspellende kracht van PWV in de gehele populatie, met name bij patiënten die bij binnenkomst geen eerdere cardiovasculaire ziekte hadden, zelfs na correctie voor eerdere cardiovasculaire ziekte in multivariate analyse. Daarom analyseerden wij opnieuw de subgroep van 1798 patiënten die bij binnenkomst geen eerdere hart- en vaatziekten hadden. Univariate analyses bij deze patiënten toonden aan dat aorta PWV significant voorspellend bleef voor cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken.

Zoals verwacht zagen wij significante univariate associaties tussen cardiovasculaire sterfte en hetzij eerdere cardiovasculaire ziekte, leeftijd, PP, SBP, en diabetes, met een overheersende voorspellende kracht voor de voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte.35 Het ontbreken van een univariaat verband tussen MBP en cardiovasculaire sterfte was niet onverwacht omdat het huidige cohort alleen patiënten omvatte die werden doorverwezen voor hypertensie, waardoor het bereik van MBP-waarden kleiner was. Het gebrek aan prognostische waarde van DBP op cardiovasculaire sterfte was ook niet onverwacht in het huidige cohort. Eerdere studies1035 meldden immers een positieve associatie tussen cardiovasculaire sterfte en DBP vóór de leeftijd van 60 jaar en een negatieve associatie daarna. De bevindingen van de huidige studie onderstrepen dus de overheersende rol van PP boven MBP, zoals eerder gepubliceerd.89

In het huidige cohort had arteriële stijfheid een onafhankelijke voorspellende kracht met betrekking tot sterfte door alle oorzaken en cardiovasculaire sterfte, terwijl PP niet significant en onafhankelijk geassocieerd was met sterfte door alle oorzaken (tabel 3) en slechts marginaal geassocieerd was met cardiovasculaire sterfte (tabel 5). De sterkere onafhankelijke voorspellende waarde van PWV kan worden verklaard door pathofysiologische overwegingen (PP-versterking, veelheid van PP-determinanten), zoals hierboven gezien. Bovendien kan het gebrek aan onafhankelijke voorspellende waarde van PP te wijten zijn aan de kleinere omvang van het huidige cohort dan eerder gepubliceerde cohorten4891036 en/of aan het lagere sterftecijfer van onze hypertensieve populatie in vergelijking met patiënten met een verminderde linker ventrikel functie11 of oudere patiënten.36 Niettemin toont de huidige studie aan dat een directe meting van de stijfheid van groter nut kan zijn dan een indirecte index (PP) bij de evaluatie van het individuele risico in een cohort van hypertensieve patiënten die regelmatig de polikliniek van een universitair ziekenhuis bezoeken.

Wij concluderen dat aortastijfheid significant geassocieerd is met het risico van sterfte aan alle oorzaken en cardiovasculaire sterfte bij patiënten met essentiële hypertensie. Meting van aortastijfheid behoudt voorspellende kracht met betrekking tot sterfte door alle oorzaken en cardiovasculaire sterfte, zelfs nadat rekening is gehouden met klassieke risicofactoren.

Footnotes