APEX

Clinical Question

Vermindert bij acuut medisch zieke patiënten verlengde tromboprofylaxe met betrixaban het aantal VTE in vergelijking met enoxaparine?

Bottom Line

Onder acuut zieke medisch zieke patiënten verminderde verlengde betrixaban gedurende 35-42 dagen het primaire eindpunt van asymptomatische proximale DVT of symptomatische VTE niet in vergelijking met een standaard regime van enoxaparine gedurende 6-14 dagen.

Belangrijkste punten

Geregistreerde medisch zieke patiënten lopen een verhoogd risico op VTE tijdens de ziekenhuisopname en na ontslag. Gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken, waaronder MEDENOX, PREVENT en ARTEMIS, toonden de belofte aan van tromboprofylaxe in het ziekenhuis met LMWH, met een relatieve risicoreductie van 45 tot 63%. Medisch zieke patiënten blijven echter een risico lopen op VTE tijdens de periode na het ontslag uit het ziekenhuis, waarbij 56,6% van alle VTE-gebeurtenissen zich voordoen na het ontslag uit het ziekenhuis. Studies zoals MAGELLAN geven aan dat verlengde VTE-profylaxe met rivaroxaban het aantal recidiverende VTE kan verminderen ten koste van een teveel aan bloedingen in vergelijking met standaard enoxaparine VTE-profylaxe. Het is onduidelijk of verlengde antistolling met een andere DOAC doeltreffend kan zijn zonder het risico op klinisch significante bloedingen te verhogen.

In de Acute Medically Ill VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban (APEX) studie werden 7.513 acuut zieke gehospitaliseerde patiënten met een risico op VTE in een 1:1 verhouding gerandomiseerd naar betrixaban (een orale factor Xa remmer) gedurende 35-42 dagen of enoxaparine gedurende 6-14 dagen. Een sequentiële, gate-keeping procedure werd uitgevoerd om de werkzaamheid van betrixaban met enoxaparine te vergelijken in drie progressief inclusieve cohorten: patiënten met een verhoogd D-dimeer niveau (cohort 1), patiënten met een verhoogd D-dimeer niveau of leeftijd ≥75 jaar (cohort 2), en alle ingeschreven patiënten (totale populatie). Het ongebruikelijke statistische plan van de studie vereiste dat indien een analyse van de verschillen tussen de groepen geen statistische significantie zou bereiken, de andere analyses als exploratief zouden worden beschouwd. In cohort 1 was er geen significant verschil in het primaire eindpunt tussen betrixaban met verlengde duur en enoxaparine met standaardduur (6,9% vs. 8,5%; P=0,054). Bijgevolg werden de analyses van de andere twee cohorten exploratief. In deze cohorten waren de resultaten in het voordeel van betrixaban, met een bescheiden verbetering in cohort 2 (5,6% vs. 7,1%; P=0,03) en in de totale populatie (5,3% vs. 7,0%; P=0,006). Maar nogmaals, als gevolg van het vooraf gespecificeerde statistische plan, moeten deze worden geïnterpreteerd als verkennende analyses. De percentages ernstige bloedingen waren vergelijkbaar (0,7% vs. 0,6%; P=0,55). De auteurs concluderen dat verlengde duur betrixaban het primaire eindpunt niet verbetert bij medisch zieke patiënten met een verhoogd D-dimeer, maar dat exploratieve analyses suggereren dat bepaalde subgroepen baat kunnen hebben bij betrixaban.

De beperkingen van deze studie zijn onder andere het atypische statistische analyseplan, ontbrekende ultrasonografische gegevens bij 15% van de patiënten, en het gebruik van een primair samengesteld eindpunt dat asymptomatische VTE-gebeurtenissen omvatte die van onzekere klinische betekenis zijn. Niettemin werd betrixaban op basis van deze studie in juni 2017 door de FDA goedgekeurd voor verlengde VTE-profylaxe bij gehospitaliseerde medisch zieke patiënten. Zoals verwacht leidde dit tot controverse, aangezien betrixaban een van de enige geneesmiddelen is die door de FDA is goedgekeurd op basis van een studie die niet aan het primaire eindpunt voldeed. In tegenstelling tot de FDA weigerde het Britse NICE de vergunning voor het in de handel brengen van betrixaban op basis van het falen van deze studie om aan het primaire eindpunt te voldoen.

Guidelines

Vanaf oktober 2018 zijn er geen richtlijnen gepubliceerd die de resultaten van deze studie weerspiegelen.

Opzet

• Multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbeldummy, actief gecontroleerde, fase 3-studie
• N=7513 gerandomiseerd in een 1:1 verhouding (N=7441 opgenomen in de gewijzigde intention-to-behandelde populatie)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Cohort 1 (n=1914)
    • Cohort 2 (n=2842)
    • Totale populatie (n=3112)
  • Enoxaparine (n=3720)
    • Cohort 1 (n=1956)
    • Cohort 2 (n=2893)
    • Totale populatie (n=3174)
• Setting: 460 locaties in 35 landen
• Inschrijving: 2012-2015
• Follow-up: 30±5 dagen na de beoordeling op dag 42
• Analyse: Een sequentiële, gate-keeping procedure werd uitgevoerd om de primaire werkzaamheidsuitkomst te testen in de volgende cohorten:
  • Cohort 1: patiënten met een verhoogde D-dimeerspiegel (≥ 2x bovengrens van het normale bereik)
  • Cohort 2: patiënten met een verhoogd D-dimeergehalte of leeftijd ≥ 75 jaar
  • Totale populatie: patiënten in de mITT-populatie met alle evalueerbare eindpunten
• Primaire uitkomst:
  • Werkzaamheid: Een samenstelling van
    • Asymptomatische proximale diep-veneuze trombose tussen dag 32 en dag 47
    • Symptomatische proximale of distale diep-veneuze trombose tussen dag 1 en dag 42
    • Symptomatische niet-fatale longembolie tussen dag 1 en dag 42
    • Overlijden door veneuze trombo-embolie tussen dag 1 en dag 42
  • Veiligheid: Belangrijke bloedingen op enig moment tot 7 dagen na het staken van alle studiemedicatie

Populatie

Inclusiecriteria

• In het ziekenhuis opgenomen met een van de volgende aandoeningen:
  • Acuut gedecompenseerd hartfalen met voorafgaand symptomatisch chronisch hartfalen
  • Acuut respiratoir falen met chronisch symptomatische longziekte
  • Acute infectie zonder septische shock
  • Acute reumatische aandoening
  • Acute ischemische beroerte met hemiparese/paralyse van de onderste ledematen
• In aanmerking komende risicofactoren:
  • Leeftijd ≥ 75 jaar
  • Leeftijd 60-74 jaar met verhoogd D-dimeer
  • Leeftijd 40-59 jaar met verhoogd D-dimeer en voorgeschiedenis van VTE of kanker
• Immobiliteit:
  • ≥ 24 uur waargenomen of verwachte ernstige immobiliteit
  • Waargenomen of verwachte ernstige of matige immobiliteit gedurende ≥ 3 extra dagen
• Verwachte ≥ 3 dagen ziekenhuisopname

Exclusiecriteria

• Een aandoening die langdurige antistolling of anti-bloedplaatjes
• Actieve bloedingen of een hoog risico op bloedingen
• Contra-indicatie voor antistollingstherapie
• Algemene omstandigheden waarin proefpersonen niet geschikt zijn om deel te nemen aan de studie

Basiskenmerken

Vergelijkingen zijn betrixaban vs. enoxaparine

• Demografische gegevens:
  • Leeftijd: 76,6 vs. 76,2 jaar
  • Man: 45,4% vs. 45,8%
• Body-mass index: 29,21 vs. 29,54
• Duur van ziekenhuisopname: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) dagen
• Gelijktijdige P-glycoproteïne inhibitor: 18,0% vs. 17,3%
• Eerdere tromboprofylaxe ≤ 96 uur: 51,3% vs. 50,1%
• Acute medische aandoening:
  • Hartfalen: 44,6% vs. 44,5%
  • Infectie: 29,6% vs. 28,2%
  • Ademhalingsfalen: 11,9% vs. 12,6%
  • Ischemische beroerte: 10,9% vs. 11,5%
  • Reumatische aandoening: 2,9% vs. 3,1%
• Risicofactor voor VTE:
  • Niveau van D-dimeer ≥ 2× ULN: 62,3% vs. 62,1%
  • Leeftijd ≥ 75 jaar: 68,5% vs. 67,0%
  • Voorgeschiedenis van kanker: 12,4% vs. 11,8%
  • Voorgeschiedenis van VTE: 8,3% vs. 7,9%
  • Voorgeschiedenis van NYHA klasse III-IV hartfalen: 22,7% vs. 23,0%
  • Gelijktijdige acute infectieziekte: 16,0% vs. 16,5%
  • Ernstige varicositeiten: 18,7% vs. 18,4%
  • Hormoonvervangende therapie: 1,1% vs. 0,8%
  • Erfelijke of verworven trombofilie: <0,1% vs. 0.1%

Interventies

• Voor patiënten zonder ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ≥ 15 tot < 30 mL/min) of gelijktijdig gebruik van een sterke P-gp-remmer:
  • Na een aanvangsdosis van twee capsules van 80 mg betrixaban of placebo, werden de deelnemers gerandomiseerd naar:
    • Betrixaban: 80 mg PO eenmaal daags gedurende 35-42 dagen plus enoxaparine placebo eenmaal daags gedurende 10±4 dagen
    • Enoxaparine: 40 mg SC eenmaal daags gedurende 10±4 dagen en betrixaban placebo eenmaal daags gedurende 35-42 dagen
• Voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ≥ 15 tot < 30 ml/min):
  • Na een aanvangsdosis van twee 40 mg capsules betrixaban of placebo, werden de deelnemers gerandomiseerd naar:
    • Betrixaban: 40 mg PO eenmaal daags gedurende 35-42 dagen plus enoxaparine placebo eenmaal daags gedurende 10±4 dagen
    • Enoxaparine: 20 mg SC eenmaal daags gedurende 10±4 dagen en betrixaban placebo eenmaal daags gedurende 35-42 dagen
• Voor patiënten die een sterke P-gp-remmer krijgen:
  • Na een aanvangsdosis van twee capsules betrixaban van 40 mg of placebo, werden de deelnemers gerandomiseerd naar:
    • Betrixaban: 40 mg PO eenmaal daags gedurende 35-42 dagen plus enoxaparine placebo eenmaal daags gedurende 10±4 dagen
    • Enoxaparine: 40 mg SC eenmaal daags gedurende 10±4 dagen en betrixaban placebo eenmaal daags gedurende 35-42 dagen

Uitkomsten

Vergelijkingen zijn betrixaban vs. enoxaparine

Primair resultaat

VTE (samenstelling van asymptomatische proximale DVT, symptomatische proximale of distale DVT, symptomatische niet-fatale PE, of VTE-gerelateerd overlijden) Cohort 1 6,9% vs. 8,5% (RR 0,81; 95% CI 0,65-1,00; P=0.054) Cohort 2 5,6% vs. 7,1% (RR 0,80; 95% CI 0,66-0,98; P=0,03) Totale populatie 5,3% vs. 7,0% (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92; P=0,006)

Secundaire uitkomsten

Symptomatische VTE Cohort 1 1,3% vs. 1,9% (RR 0,67; 95% CI 0,42-1,07; P=0,09) Cohort 2 1,0% vs. 1.4% (RR 0,71; 95% CI 0,46-1,09; P=0,11) Totale populatie 0,9% vs. 1,5% (RR 0,64; 95% CI 0,42-0,98; P=0,04) Primaire werkzaamheidsuitkomst plus overlijden door welke oorzaak dan ook Cohort 1 11,5% vs. 12,9% (RR 0,89; 95% CI 0,75-1,05; P=0,16) Cohort 2 9,8% vs. 10,9% (RR 0,90; 95% CI 0,77-1,04; P=0,15) Primaire werkzaamheidsuitkomst plus overlijden door welke oorzaak dan ook Cohort 1 11,5% vs. 12,9% (RR 0,89; 95% CI 0,75-1,05; P=0,05)0,04; P=0,15) Totale populatie 9,2% vs. 10,8% (RR 0,85; 95% CI 0,73-0,98; P=0,02) Netto klinisch voordeel (samenstelling van VTE en grote bloedingen) Cohort 1 7,4% vs. 8,9% (RR 0,82; 95% CI 0,66-1,01; P=0,07) Cohort 2 6,1% vs. 7,4% (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00; P=0,05) Cohort 2 6,1% vs. 7,4% (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00; P=0,05) Cohort 2 6,1% vs. 7,8% (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00; P=0,05) Cohort 2 5,8%.05) Totale populatie 5,8% vs. 7,3% (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,95; P=0,01)

Veiligheidsuitkomsten

Grote bloedingen Cohort 1 0,6% vs. 0,7% (RR 0,88; 95% CI 0,44-1,76; P=0,72) Cohort 2 0,7% vs. 0,6% (RR 1,19; 95% CI 0,66-2,11; P=0,56) Totale veiligheidspopulatie 0,7% vs. 0,7% (RR 1,19; 95% CI 0,66-2,11; P=0,56) Cohort 2 0,7% vs. 0,7% (RR 1,19; 95% CI 0,68-1,01; P=0,07).6% (RR 1,19; 95% CI 0,67-2,12; P=0,55) Grote of klinisch relevante niet-grote bloeding Cohort 1 3,1% vs. 1,9% (RR 1,64; 95% CI 1,13-2,37; P=0,009) Cohort 2 3,2% vs. 1,7% (RR 1,89; 95% CI 1,38-2,59; P<0,001) Totale veiligheidspopulatie 3,1% vs. 1,6% (RR 1,97; 95% CI 1.44-2,68; P<0,001)

Subgroepanalyse

Er waren geen significante interacties tussen het proefregime en de subgroepen.

Bijwerkingen

Enige bijwerking 54,0% vs. 52,0% Ernstige bijwerking 17,7% vs. 16,6% Overlijden Elke oorzaak: 5,7% vs. 5,8% Bloedingen: <0,1% vs. <0,1% VTE: 0,4% vs. 0,7% Hartfalen of cardiogene shock: 1,1% vs. 1,5% Aritmische stoornis: 0,0% vs. <0,1% MI: 0,3% vs. 0,2% Ischemische beroerte: 0,6% vs. 0,8% Niet-cardiovasculaire oorzaak: 2,6% vs. 2,0% Onbepaalde of onbekende oorzaak: 0,6% vs. 0,5% Beroerte Elke beroerte: 0,6% vs. 1,1% Ischemische beroerte: 0,5% vs. 0,9%

Kritiek

• Ongeveer 15% van de ingeschreven patiënten had ontbrekende of niet-waardeerbare ultrasonografie en werden niet opgenomen in de belangrijkste effectiviteitsanalyse.
• De studie sloot personen uit die langdurige anticoagulatie of dubbele antiplatelettherapie nodig hadden, een verhoogd risico op bloedingen hadden, leverdisfunctie hadden, of die zowel ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 15-29 ml/min) hadden als gelijktijdig gebruik van een P-gp-remmer vereisten. De voor- en nadelen van betrixaban in vergelijking met enoxaparine bij deze patiënten blijven onduidelijk.

Funding

• De studie werd gefinancierd door Portola Pharmaceuticals.
• De gegevens werden verzameld door Pharmaceutical Product Development, Duke Clinical Research Institute en Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE).

Further Reading

1. Turpie AG & Tromboseprofylaxe bij de acuut zieke medische patiënt: inzichten uit de prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin (MEDENOX) trial. Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. Duration of venous thromboembolism risk across a continuum in medically ill hospitalized patients. J Hosp Med 2012. 7:231-8.