ApoA-1 in Diabetes: Damaged Goods

Diabetes is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van atherosclerose. Naast een verhoogd risico op beroerte, myocardinfarct en perifere vaatziekten, lijden diabetici aan een bijzonder agressieve vorm van atherosclerose met een grotere sterfte in het ziekenhuis na een myocardinfarct en een hogere incidentie van hartfalen, als ze het al overleven (1-3). Hoewel diabetici vaak andere begeleidende risicofactoren voor atherosclerose hebben (bijv, hypertensie hypercholesterolemie, obesitas), suggereren het extra risico van diabetes en de bijzonder agressieve vasculaire en myocardiale ziekte die diabetici treft, dat diabetes-geassocieerde atherosclerose unieke pathogene mechanismen impliceert.

De systemische metabole stoornissen van diabetes, waaronder hyperglykemie en hyperlipidemie, spelen waarschijnlijk een centrale rol in de pathogenese van diabetes-geassocieerde atherosclerose door de generatie van oxidatieve stress. Hyperglykemie veroorzaakt een verhoogde flux door de polyol route, vorming van geavanceerde glycatie eindproducten, activering van proteïne kinase C isovormen, en verhoogde hexosamine route flux, die allemaal kunnen bijdragen aan verhoogde oxidatieve stress (4-6). Een overmaat aan vrije vetzuren in nietadipose weefsels kan leiden tot de vorming van reactieve zuurstofsoorten (ROS) door cycli van oxidatieve fosforylering, activering van NADPH oxidase, en veranderingen in de mitochondriale structuur die de productie van ROS versnellen (7-9). Naast bewijs voor activering van deze routes in gekweekte endotheelcellen, ondersteunen menselijke studies het idee van verhoogde systemische oxidatieve stress bij diabetici bij wie verhoogde circulatieniveaus van adhesiemoleculen en geoxideerde lipiden correleren met stijgingen in A1C en hypertriglyceridemie (10). De effecten van oxidatieve stress bij diabetes op zowel de vaatwand als lipoproteïnen in de circulatie kunnen atherogenese bevorderen.

In dit nummer van Diabetes, leveren Jaleel et al. (11) intrigerend bewijs dat slechte glykemische controle bij type 1 diabetes geassocieerd is met versnelde oxidatieve schade aan apolipoproteïne (apo) A-1. Deze onderzoekers pasten een pulse-chase benadering toe, klassiek gebruikt in celcultuur experimenten, om nieuw gesynthetiseerde proteïnen te labelen met 13C-fenylalanine bij menselijke proefpersonen. Vervolgens analyseerden zij verschillende plasma apoA-1 isovormen door tweedimensionale gel scheiding en massaspectrometrie. Deze aanpak maakte kwantificering mogelijk van de isotopische verrijking in nieuw gesynthetiseerde vormen van het eiwit die het propeptide bevatten en in rijpere gesplitste vormen, die samen een ladingstrein van vijf vlekken vormen in tweedimensionale gelanalyses. Zoals verwacht was de isotopische verrijking uren na de stabiele isotopenpuls het hoogst in de onrijpe vormen, en in de loop van 10 dagen werd deze “opgejaagd” naar meer rijpe vormen van het eiwit zonder het propeptide. Belangrijk is dat de oudere vormen van apoA-1 aanzienlijk meer sporen van beschadiging verzamelden, waaronder deamidatie, oxidatie en carbonylering van aminozuren, post-translationele modificaties die waarschijnlijk bijdroegen aan hun veranderde migratie in iso-electric focussing. Hoewel het apoA-1 profiel van type 1 diabetici tijdens insuline infusie niet te onderscheiden was van dat van controlepersonen, vertoonden type 1 diabetici zonder insuline verhoogde oxidatieve schade aan nieuw gesynthetiseerd apoA-1 (Fig. 1).

FIG. 1.

Versnelde oxidatieve schade aan apoA-1 bij slecht gecontroleerde diabetes. ApoA-1 wordt aanvankelijk gesynthetiseerd met een propeptide dat wordt gesplitst (pro-apoA-1 tot apoA-1). In de circulatie stapelt apoA-1 zich op door oxidatieve modificaties (apoA-1 tot beschadigd apoA-1). Stabiele isotopenlabeling toont aan dat in de setting van diabetes (DM) en acute insulineonttrekking, dit proces wordt versneld.

Deze bevindingen voegen toe aan een groeiend aantal moleculaire bewijzen voor hoe de oxidatieve stress die gepaard gaat met slechte metabole controle de fysiologie beïnvloedt. Het is al lang bekend dat ROS schade kunnen toebrengen aan de nucleïnezuren, membranen en eiwitten van cellen. Het hoeft dan ook niet te verbazen dat soortgelijke schade kan optreden bij plasma-eiwitten zoals apoA-1. Transcriptionele, posttranslationele en signaleringsmechanismen zijn goed beschreven in studies van de cellulaire reactie op oxidatieve stress (12-14). Aangezien apoA-1 een belangrijk bestanddeel is van HDL’s, die beschermen tegen atherosclerose door de verwijdering van cholesterol uit macrofagen in de slagaderwand te vergemakkelijken en omgekeerd cholesteroltransport te bevorderen, zal het voor de hand liggende vervolg van dit werk zijn om te bepalen of de door Jaleel e.a. waargenomen veranderingen in apoA-1-vormen rechtstreeks te wijten zijn aan oxidatieve stress (bv, verzwakt na behandeling met anti-oxidantia), met welke HDL subklassen het beschadigde apoA-1 associeert, en of de veranderde vormen van apoA-1 de HDL klaring of functie beïnvloeden. Het eerste aspect zal een mechanistisch inzicht verschaffen in de etiologie van deze veranderingen. De laatste twee aspecten hebben de potentie om de biochemische observaties van de onderzoekers functioneel te koppelen aan een verhoogd cardiovasculair risico bij diabetes.

Terwijl een laag plasma HDL een onafhankelijke risicofactor is voor coronaire hartziekte (15,16), wordt het steeds duidelijker dat verstoringen in het HDL-metabolisme de HDL-functie kunnen veranderen en atherosclerose kunnen bevorderen, onafhankelijk van het plasma HDL-niveau (17-19). In feite zijn HDL-cholesterolwaarden alleen onvoldoende om de functionele variatie in HDL-deeltjes en het daarmee samenhangende cardiovasculaire risico voor individuele personen vast te stellen (20). Samen met het falen van HDL-verhogende therapie in recente klinische trials om cardiovasculaire gebeurtenissen te verminderen (21), suggereren deze bevindingen dat de functionele competentie van HDL net zo belangrijk kan zijn als absolute plasma HDL-spiegels. Het is waarschijnlijk dat een belangrijke route voor het ontstaan van disfunctioneel HDL door oxidatieve schade is, zoals die wordt veroorzaakt door hyperglykemie en hyperlipidemie (22).

De schade aan apoA-1 die in het begeleidende originele artikel wordt beschreven, voegt zich bij een groeiende lijst van HDL-veranderingen die de functie in vivo kunnen aantasten. HDL-geassocieerd paraoxanase-1 (PON1), dat hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor de antioxiderende eigenschappen van HDL die LDL-oxidatie voorkomen, is verlaagd bij diabetici en wordt geassocieerd met een defecte antioxiderende capaciteit (23,24). De antioxiderende werking van HDL wordt verder aangetast door de vorming van geavanceerde glycatie-eindproducten die de activiteit van PON1 verstoren en de cholesterolefflux naar HDL verminderen (25,26). In vitro is aangetoond dat oxidatie van apoA-I het vermogen van HDL aantast om lecithine:cholesterol acyltransferase te activeren, het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van nascent HDL in volwassen, cholesteryl-esterrijk HDL, en om te interageren met ATP-binding cassette transporter A1 om de export van cholesterol te vergemakkelijken (27-29). Verstoring van deze kritische stap in de omgekeerde cholesterol transportroute zal waarschijnlijk diepgaande effecten hebben op de mobilisatie van cholesterol uit vaatweefsels. Naast analyses zoals deze, zal proteomisch onderzoek van HDL waarschijnlijk veranderingen in andere eiwitten aan het licht brengen die van invloed zijn op de functie van lipoproteïnen in het kader van een slechte metabole controle bij diabetes. Bovendien zal onderzoek van de lipide bestanddelen van de HDL deeltjes, die eveneens gevoelig zijn voor oxidatie, waarschijnlijk even belangrijke inzichten verschaffen in HDL disfunctie en verhoogde vatbaarheid voor atherosclerose bij diabetes.

ACKNOWLEDGMENTS

Er werden geen potentiële belangenconflicten gemeld die relevant zijn voor dit artikel.

Footnotes

  • Zie begeleidend origineel artikel, p. 2366.

  • © 2010 by the American Diabetes Association.

Lezers mogen dit artikel gebruiken zolang het werk op de juiste wijze wordt geciteerd, het gebruik educatief is en niet met winstoogmerk, en het werk niet wordt gewijzigd. Zie http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ voor details.

    1. Kannel WB,
    2. McGee DL

    . Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. JAMA 1979;241:2035-2038

    1. Abbott RD,
    2. Donahue RP,
    3. Kannel WB,
    4. Wilson PW

    . The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men vs women: the Framingham Study. JAMA 1988;260:3456-3460

    1. Miettinen H,
    2. Lehto S,
    3. Salomaa V,
    4. Mähönen M,
    5. Niemelä M,
    6. Haffner SM,
    7. Pyörälä K,
    8. Tuomilehto J

    . Impact van diabetes op de mortaliteit na het eerste myocardinfarct: de FINMONICA Myocardial Infarction Register Study Group. Diabetes Care 1998;21:69-75

    1. Du X,
    2. Matsumura T,
    3. Edelstein D,
    4. Rossetti L,
    5. Zsengellér Z,
    6. Szabó C,
    7. Brownlee M

    . Inhibitie van GAPDH activiteit door poly(ADP-ribose) polymerase activeert drie belangrijke routes van hyperglycemische schade in endotheelcellen. J Clin Invest 2003;112:1049-1057

    1. Nishikawa T,
    2. Edelstein D,
    3. Du XL,
    4. Yamagishi S,
    5. Matsumura T,
    6. Kaneda Y,
    7. Yorek MA,
    8. Beebe D,
    9. Oates PJ,
    10. Hammes HP,
    11. Giardino I,
    12. Brownlee M

    . Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 2000;404:787-790

    1. Brownlee M

    . Biochemie en moleculaire celbiologie van diabetische complicaties. Nature 2001;414:813-820

    1. Cacicedo JM,
    2. Benjachareowong S,
    3. Chou E,
    4. Ruderman NB,
    5. Ido Y

    . Palmitaat-geïnduceerde apoptose in gekweekte boviene retinale pericyten: rol van NAD(P)H oxidase, oxidant stress, en ceramide. Diabetes 2005;54:1838-1845

    1. Inoguchi T,
    2. Li P,
    3. Umeda F,
    4. Yu HY,
    5. Kakimoto M,
    6. Imamura M,
    7. Aoki T,
    8. Etoh T,
    9. Hashimoto T,
    10. Naruse M,
    11. Sano H,
    12. Utsumi H,
    13. Nawata H

    . High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C-dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes 2000;49:1939-1945

    1. Ostrander DB,
    2. Sparagna GC,
    3. Amoscato AA,
    4. McMillin JB,
    5. Dowhan W

    . Decreased cardiolipin synthesis corresponds with cytochrome C release in palmitate-induced cardiomyocyte apoptosis. J Biol Chem 2001;276:38061-38067

    1. Ceriello A,
    2. Quagliaro L,
    3. Piconi L,
    4. Assaloni R,
    5. Da Ros R,
    6. Maier A,
    7. Esposito K,
    8. Giugliano D

    . Effect van postprandiale hypertriglyceridemie en hyperglycemie op circulerende adhesiemoleculen en oxidatieve stressgeneratie en de mogelijke rol van simvastatinebehandeling. Diabetes 2004;53:701-710

    1. Jaleel A,
    2. Henderson GC,
    3. Madden BJ,
    4. Klaus KA,
    5. Morse DM,
    6. Gopala S,
    7. Nair KS

    . Identification of de novo synthesized and relatively older proteins: accelerated oxidative damage to de novo synthesized apoA-1 in type 1 diabetes. Diabetes 2010;59:2366-2374

    1. Houstis N,
    2. Rosen ED,
    3. Lander ES

    . Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. Nature 2006;440:944-948

    1. Han ES,
    2. Muller FL,
    3. Pérez VI,
    4. Qi W,
    5. Liang H,
    6. Xi L,
    7. Fu C,
    8. Doyle E,
    9. Hickey M,
    10. Cornell J,
    11. Epstein CJ,
    12. Roberts LJ,
    13. Van Remmen H,
    14. Richardson A

    . De in vivo genexpressie signatuur van oxidatieve stress. Physiol Genomics 2008;34:112-126

    1. Bowerman B

    . Celbiologie. Oxidatieve stress en kanker: een convergentie van bèta-catenine. Science 2005;308:1119-1120

    1. Gordon DJ,
    2. Rifkind BM

    . High-density lipoprotein-the clinical implications of recent studies. N Engl J Med 1989;321:1311-1316

    1. Turner RC,
    2. Millns H,
    3. Neil HA,
    4. Stratton IM,
    5. Manley SE,
    6. Matthews DR,
    7. Holman RR

    . Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998;316:823-828

    1. Barter PJ,
    2. Nicholls S,
    3. Rye KA,
    4. Anantharamaiah GM,
    5. Navab M,
    6. Fogelman AM

    . Anti-inflammatoire eigenschappen van HDL. Circ Res 2004;95:764-772

    1. Curtiss LK,
    2. Valenta DT,
    3. Hime NJ,
    4. Rye KA

    . What is so special about apolipoprotein AI in reverse cholesterol transport? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:12-19

    1. Matsuura F,
    2. Wang N,
    3. Chen W,
    4. Jiang XC,
    5. Tall AR

    . HDL van CETP-deficiënte personen vertoont een verhoogd vermogen om cholesterol efflux uit macrofagen te bevorderen in een apoE- en ABCG1-afhankelijke pathway. J Clin Invest 2006;116:1435-1442

    1. Movva R,
    2. Rader DJ

    . Laboratoriumbeoordeling van HDL heterogeniteit en functie. Clin Chem 2008;54:788-800

    1. Rader DJ

    . Illuminating HDL: is it still a viable therapeutic target? N Engl J Med 2007;357:2180-2183

    1. Daugherty A,
    2. Dunn JL,
    3. Rateri DL,
    4. Heinecke JW

    . Myeloperoxidase, een katalysator voor lipoproteïne-oxidatie, komt tot expressie in menselijke atherosclerotische laesies. J Clin Invest 1994;94:437-444

    1. Boemi M,
    2. Leviev I,
    3. Sirolla C,
    4. Pieri C,
    5. Marra M,
    6. James RW

    . Serum paraoxonase is verlaagd bij type 1 diabetespatiënten in vergelijking met niet-diabetische, eerstegraads verwanten: invloed op het vermogen van HDL om LDL tegen oxidatie te beschermen. Atherosclerosis 2001;155:229-235

    1. Mastorikou M,
    2. Mackness M,
    3. Mackness B

    . Defect metabolisme van geoxideerde fosfolipide door HDL van mensen met type 2 diabetes. Diabetes 2006;55:3099-3103

    1. Duell PB,
    2. Oram JF,
    3. Bierman EL

    . Nonenzymatic glycosylation of HDL and impaired HDL-receptor-mediated cholesterol efflux. Diabetes 1991;40:377-384

    1. Zhou H,
    2. Tan KC,
    3. Shiu SW,
    4. Wong Y

    . Increased serum advanced glycation end products are associated with impairment in HDL antioxidative capacity in diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008;23:927-933

    1. Shao B,
    2. Pennathur S,
    3. Pagani I,
    4. Oda MN,
    5. Witztum JL,
    6. Oram JF,
    7. Heinecke JW

    . Modificatie van apolipoproteïne A-I door malondialdehyde, maar niet door een reeks andere reactieve carbonylen, blokkeert de cholesterolefflux via de ABCA1-route. J Biol Chem 2010;285:18473-18484

    1. Shao B,
    2. Tang C,
    3. Heinecke JW,
    4. Oram JF

    . Oxidatie van apolipoproteïne A-I door myeloperoxidase belemmert de initiële interacties met ABCA1 die nodig zijn voor signalisatie en cholesterolexport. J Lipid Res 2010;51:1849-1858

    1. Shao B,
    2. Cavigiolio G,
    3. Brot N,
    4. Oda MN,
    5. Heinecke JW

    . Methionine oxidation impairs reverse cholesterol transport by apolipoprotein A-I. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:12224-12229