APOE4 is geassocieerd met cognitieve en pathologische heterogeniteit bij patiënten met de ziekte van Alzheimer: a systematic review

APOE4+ AD patiënten lijken niet te verschillen in hun algemene percentages van cognitieve achteruitgang in vergelijking met APOE4- AD patiënten

Hoewel de heterogeniteit tussen APOE4+ vs. APOE4- AD patiënten een onvoldoende bestudeerd fenomeen is, is één vraag die in de loop der jaren herhaaldelijk is onderzocht, of APOE4+ AD patiënten al dan niet een versnelde cognitieve achteruitgang ondergaan in vergelijking met APOE4- AD patiënten. De resultaten van deze studies zijn echter zeer uiteenlopend. Terwijl talrijke groepen hebben gerapporteerd dat APOE4+ AD patiënten inderdaad een versnelde cognitieve achteruitgang ervaren in vergelijking met APOE4- AD patiënten, hebben andere studies ofwel geen APOE genotype-geassocieerde verschillen in de snelheid van cognitieve achteruitgang bij AD patiënten aangetoond, ofwel een tragere cognitieve achteruitgang bij APOE4+ versus APOE4- AD patiënten (Tabel 1).

In het algemeen tonen deze discrepanties tussen de gerapporteerde snelheden van cognitieve achteruitgang bij APOE4+ versus APOE4- AD-patiënten aan hoe moeilijk het is om een consensus te bereiken over de bijdragen van één enkele eigenschap, zoals het APOE-genotype, aan de algehele presentatie van AD. Deze moeilijkheid wordt nog vergroot door het feit dat elk van de studies die we in dit overzicht hebben aangehaald, verschillende analysemethoden gebruikt, en dat de patiëntenpopulaties die zij hebben beoordeeld, vaak sterk variëren in hun demografische kenmerken. Zoals besproken in het hoofdstuk “Inleiding”, is bekend dat verschillen in leeftijd, geslacht en voorouderlijke achtergrond van invloed zijn op de gevoeligheid voor AD bij APOE4-dragers; daarom is het waarschijnlijk dat deze verschillen ook van invloed zijn op de presentatie van AD bij APOE4-dragers. Bovendien hebben de auteurs in sommige van de door ons aangehaalde studies een relatief klein aantal AD-patiënten gebruikt voor hun analyse; hierdoor is het mogelijk dat statistische type II-fouten van invloed zijn op de conclusies die deze auteurs hebben gerapporteerd (d.w.z. de kleine steekproefgrootte van een studie kan ertoe hebben geleid dat er geen verschillen zijn waargenomen tussen groepen met een APOE-genotype, zelfs als er feitelijke verschillen bestaan).

Opgemerkt moet ook worden dat een groot aantal van de studies waarin de effecten van het APOE-genotype op de presentatie van AD zijn onderzocht, zich hebben gericht op “waarschijnlijke” AD-patiënten. Waarschijnlijke AD wordt geclassificeerd met behulp van gestandaardiseerde cognitieve screeninginstrumenten en robuuste neuropsychologische tests, en moet een strikte criteria volgen, zoals die beschreven door de NINCDS-ADRDA-werkgroep in 1984 , of een bijgewerkte criteria beschreven door de NIA-AA-werkgroep in 2011 . Het gebruik van cognitieve profielen alleen (of ook het gebruik van pathologische markers alleen) kan echter geen 100% zekere diagnose van AD opleveren. Gezien deze informatie is het mogelijk dat sommige waarschijnlijke AD-patiënten in de studies die in dit overzicht worden aangehaald, verkeerd zijn gediagnosticeerd. Er is met name gerapporteerd dat APOE4- personen de meerderheid vormen van de bij de AD gediagnosticeerde patiënten die later bij PET of autopsie Aβ-negatief blijken te zijn. Daarom is het mogelijk dat het uitsluitend vertrouwen op de waarschijnlijke AD-diagnose in sommige van deze studies zou kunnen resulteren in statistische type I-fouten die van invloed kunnen zijn op hun bevindingen (d.w.z. de mogelijke opname in een studie van niet-AD-patiënten, vooral als deze werd gewogen in de richting van de APOE4-individuen, zou ertoe kunnen hebben geleid dat significante verschillen werden waargenomen tussen de APOE-genotypegroepen, zelfs als die niet bestaan). In plaats van dergelijke studies uit te sluiten, kozen wij er echter voor ze op te nemen, maar rekening te houden met hun beperkingen bij onze algemene, kwalitatieve beoordeling van de gegevens.

Wat betreft de effecten van APOE4 op de snelheid van cognitieve achteruitgang bij AD, biedt de beoordeling van de demografische en methodologische verschillen tussen de hierboven genoemde studies wel enige duidelijkheid. Bijvoorbeeld, in veel van deze studies hadden de auteurs toegang tot een relatief klein aantal AD patiënten. Een mogelijke benadering om de bevindingen te beoordelen, is daarom alleen te kijken naar de studies met een relatief groot aantal deelnemers. Interessant is dat wanneer we alleen de studies meenemen die voldoen aan een conservatieve drempel van n > 100 AD-patiënten, er drie studies zijn die een versnelde cognitieve achteruitgang rapporteren bij APOE4+ versus APOE4- AD-patiënten, vier die geen verschil rapporteren, en slechts één die een langzamere cognitieve achteruitgang rapporteerde bij APOE4+ versus APOE4- AD-patiënten. Belangrijk is dat in de drie grootste studies uit deze groep, een studie van Kleiman e.a. waarin 366 patiënten met waarschijnlijke AD werden geanalyseerd, een studie van Farlow e.a. waarin 374 met placebo behandelde deelnemers aan klinische proeven met AD werden geanalyseerd, en een studie van Aerssens e.a. waarin 504 met placebo behandelde deelnemers aan klinische proeven met AD werden geanalyseerd, de auteurs geen APOE4-geassocieerde verschillen vonden in de snelheid van cognitieve achteruitgang bij AD. Deze studies suggereren dat, wanneer ze op een brede manier worden geanalyseerd, AD-patiënten die het APOE4-allel dragen geen agressievere vorm van de ziekte lijken te bezitten.

Er is echter meer werk nodig om te bepalen of het APOE-genotype een significant effect kan hebben op de snelheid van cognitieve achteruitgang in specifieke subgroepen van AD-patiënten, zoals binnen een bepaalde leeftijdsgroep of geslacht of afkomst. Twee van de hierboven genoemde studies met een hoog vermogen, van Cosentino e.a. en Craft e.a., rapporteerden bijvoorbeeld significante APOE4-geassocieerde stijgingen van de percentages cognitieve achteruitgang wanneer specifiek werd gekeken naar gevallen van AD die zich hebben voorgedaan (d.w.z. nieuw gediagnosticeerde gevallen). Dit suggereert dat APOE4 de cognitieve achteruitgang kan versnellen in de vroegste stadia van de diagnose van AD, maar dat deze effecten kunnen verdwijnen naarmate de ziekte ernstiger wordt. Deze mogelijkheid zou in overeenstemming zijn met wat er vóór de diagnose van AD gebeurt, waarbij APOE4-dragers een verhoogde conversie van milde cognitieve stoornissen (MCI) naar AD vertonen in vergelijking met niet-dragers. Evenzo is bij niet-dementerende oudere APOE4-dragers ook een verhoogde cognitieve achteruitgang vastgesteld in vergelijking met niet-dementerende oudere niet-dragers, vooral wanneer deze APOE4-dragers positief zijn voor Aβ.

APOE4+ AD-patiënten hebben een meer amnestisch cognitief profiel dan APOE4- AD-patiënten.

Een andere factor die kritische aandacht verdient, is de veelzijdige aard van de cognitieve presentatie van AD. AD patiënten zijn bijvoorbeeld niet alleen gevoelig voor de karakteristieke amnestische symptomen die gewoonlijk met de ziekte worden geassocieerd; zij zijn ook gevoelig voor tekorten in andere cognitieve domeinen, zoals executieve functies, visuospatiale vaardigheden, en taal. Sommige atypische AD-patiënten vertonen inderdaad verschillende niet-amnestische cognitieve fenotypes, waaronder het corticobasaal syndroom (CBS), waarbij patiënten bewegingsstoornissen vertonen; de frontale variant van de ziekte van Alzheimer (fvAD), waarbij patiënten gedrags-/executieve stoornissen vertonen; logopenische variant van primair progressieve afasie (lvPPA), waarbij patiënten taalstoornissen vertonen; en posterieure corticale atrofie (PCA), waarbij patiënten gezichtsstoornissen vertonen. Zelfs binnen het overkoepelende concept van het geheugen is er een aanzienlijke complexiteit waarmee rekening moet worden gehouden bij de neuropsychologische beoordeling van AD-patiënten. Zo wijzen slechte prestaties bij direct herinneren, vertraagd herinneren en vertraagd herkennen doorgaans op amnesie. Moeilijkheden bij direct en vertraagd herinneren, in afwezigheid van verminderde prestaties bij vertraagd herkennen, wijzen echter op problemen met lexicale toegang, een taak die wordt geassocieerd met significante betrokkenheid van de frontale kwab.

Om te beoordelen of het APOE-genotype het cognitieve profiel van AD-patiënten kan veranderen, is in een aantal studies gebruik gemaakt van neuropsychologische beoordelingsinstrumenten, waaronder cognitieve screeningsinstrumenten, zoals de Mini-Mental State Examination (MMSE); korte neuropsychologische tests, zoals de Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog); of meer diepgaande neuropsychologische tests, zoals de California Verbal Learning Test (CVLT)-in een poging om het potentiële verschil in cognitieve tekorten tussen APOE4+ versus APOE4- AD-patiënten te ontrafelen. APOE4- AD patiënten. Het is interessant dat de meerderheid van deze studies heeft gerapporteerd dat APOE4+ AD patiënten relatief meer uitgesproken geheugenstoornissen vertonen dan APOE4- AD patiënten , hoewel enkele studies geen associatie hebben gevonden tussen het APOE genotype en de geheugenfunctie. Bovendien heeft een aantal van deze studies ook gerapporteerd dat APOE4- AD-patiënten relatief meer uitgesproken tekorten hebben in cognitieve domeinen buiten het geheugen, zoals executieve functies, visuospatiale vaardigheden en taal, dan APOE4+ AD-patiënten , waarbij een groter effect werd waargenomen bij jongere APOE4- vs. APOE4+ AD-patiënten (tabel 2).

Hoewel deze studies verschillende methodologische benaderingen gebruikten, waren de resultaten over het algemeen consistent. Scheltens et al. bijvoorbeeld combineerden vier grote waarschijnlijke AD-cohorten met behulp van een neuropsychologisch afgeleide clusteranalyse en vonden twee verschillende groepen – een groep met geheugenstoornissen en een groep zonder geheugenstoornissen, waarbij de groep zonder geheugenstoornissen voornamelijk bestond uit jongere, APOE4- AD-patiënten, in vergelijking met de groep met geheugenstoornissen. Kim et al. rekruteerden 846 Zuid-Koreaanse patiënten bij wie vermoedelijk de ziekte van Alzheimer was vastgesteld, en deelden hen in drie groepen in op basis van hun leeftijd (< 65, 65-74, en ≥ 75 jaar oud). De auteurs ontdekten dat jongere (< 65 jaar) APOE4- AD patiënten slechter presteerden op uitvoerende taken in vergelijking met jongere APOE4+ AD patiënten, terwijl intermediaire (65-74 jaar) APOE3/4 AD patiënten slechter presteerden op visuospatiale taken in vergelijking met intermediaire APOE4/4 AD patiënten, en oudere (≥ 75 jaar) APOE4/4 AD patiënten slechter presteerden op verbaal geheugen in vergelijking met oudere APOE4- AD patiënten. Wolk e.a. tenslotte vergeleken de cognitieve verschillen bij 67 APOE4+ versus 24 APOE4- patiënten bij wie een milde vorm van AD was vastgesteld en die een CSF-biomarkerprofiel hadden dat overeenkwam met AD. APOE4+ AD patiënten presteerden slechter op geheugenbehoud, terwijl APOE4- AD patiënten meer gestoord waren op testen van werkgeheugen, executieve functie, en lexicale toegang, maar niet op confronterend benoemen.

Deze resultaten suggereren dat AD-patiënten waarschijnlijk verschillen in hun cognitieve presentaties op basis van hun APOE-genotype, waarbij APOE4+ AD-patiënten zich presenteren met relatief meer uitgesproken geheugenstoornissen dan APOE4- AD-patiënten, en APOE4- AD-patiënten zich presenteren met relatief meer niet-geheugenstoornissen dan APOE4+ AD-patiënten. Deze conclusie is ook consistent met de gerapporteerde waarneming dat AD-patiënten met atypische fenotypen, zoals CBS, fvAD, lvPPA en PCA, minder kans hebben om APOE4-drager te zijn.

Interessant is dat het bezit van het APOE4-allel ook in verband is gebracht met verminderde geheugenprestaties bij niet-demente ouderen, evenals met een verhoogde incidentie van amnestische MCI versus niet-amnestische MCI. Dit suggereert dat het bezit van het APOE4-allel kan leiden tot verhoogde geheugentekorten in het hele continuüm van veroudering tot AD, hoewel opgemerkt moet worden dat APOE4-dragers ook een verhoogd risico blijken te hebben op het ontwikkelen van verschillende niet-AD-dementies, waaronder vasculaire dementie (VaD), Lewy body dementie (LBD) en frontotemporale dementie (FTD), die zich vaak niet met een overwegend amnestisch fenotype presenteren.

APOE4+ AD-patiënten hebben meer atrofie in de mediale temporale kwab dan APOE4- AD-patiënten

De cognitieve stoornissen die bij AD-patiënten worden waargenomen, zijn een direct gevolg van de pathologische afwijkingen die in de loop van de ziekte in de hersenen van een patiënt optreden. De AD-pathologie wordt gekenmerkt door de kenmerkende accumulatie van Aβ-bevattende amyloïde plaques en hypergefosforyleerde tau-bevattende neurofibrillaire tangles (NFTs). Amyloïde plaques zijn extracellulair en stapelen zich in de hersenen op een tamelijk diffuse wijze op, doorgaans beginnend in de neocortex (Thal fase 1), gevolgd door de entorhinale cortex, hippocampus en insulaire cortex (Thal fase 2), en uiteindelijk accumulerend in subcorticale gebieden zoals de basale voorhersenen en hersenstam (Thal fasen 3-5). Aan de andere kant zijn NFT’s intracellulair en hopen ze zich op in de hersenen op een meer gelokaliseerde en regionaal geconserveerde manier, waarbij ze meestal eerst voorkomen in de transentorhinale en entorhinale cortexregio’s (Braak fasen I-II), gevolgd door de hippocampus en aangrenzende neocorticale regio’s (Braak fasen III-IV), en zich uiteindelijk ophopen in de rest van de neocortex (Braak fasen V-IV). Het derde belangrijke pathologische kenmerk van de ziekte van Alzheimer is “hersenatrofie”, gemeten aan de hand van volumetrische vermindering of corticale verdunning die bij magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) wordt waargenomen. In het algemeen blijkt de atrofie die in de hersenen van AD-patiënten wordt waargenomen hetzelfde regionale pad te volgen als NFT’s, waarbij de eerste tekenen van volumetrisch verlies worden waargenomen in de mediale temporale kwab tijdens de MCI-fase, gevolgd door de neocorticale delen van de temporale kwab, vervolgens de pariëtale kwab, en ten slotte de frontale kwab in de loop van MCI en de progressie van de ziekte. Naast deze drie onderscheidende kenmerken van AD-pathologie, omvatten andere belangrijke pathologische gebeurtenissen die ook optreden tijdens het verloop van de ziekte neuro-inflammatie, tekortkomingen in het cellulaire metabolisme, cholinerge disfunctie, afwijkende netwerkactiviteit, en cerebrovasculaire pathologie .

Met betrekking tot de effecten van het APOE-genotype op AD-pathologie, beschrijven de meest overtuigende resultaten die tot op heden zijn gepubliceerd de verschillende regionale patronen van hersenatrofie die zijn waargenomen bij APOE4+ versus APOE4- AD-patiënten. Hoewel een paar studies geen verschillen in hersenvolume of corticale dikte tussen APOE4+ en APOE4- AD patiënten hebben waargenomen, heeft de overgrote meerderheid van de studies die dit onderwerp tot op heden hebben onderzocht, gevonden dat APOE4+ AD patiënten een groter volumetrisch verlies of corticale verdunning in de mediale temporale kwab vertonen dan APOE4- AD patiënten, waarbij vele rapporteren dat APOE4+ versus APOE4- AD patiënten een groter volumetrisch verlies of corticale verdunning in de mediale temporale kwab vertonen dan APOE4- AD patiënten. APOE4- AD patiënten volumetrische afname vertonen in specifieke mediale temporale kwab structuren, zoals de hippocampus , de amygdala , en de entorhinale cortex . Bovendien meldden veel van deze studies ook dat APOE4- AD patiënten een groter volumetrisch verlies of corticale verdunning in hun frontale en pariëtale kwab vertonen dan APOE4+ AD patiënten (tabel 3).

Van belang is dat een aantal van deze onderzoeken een directe correlatie aantoonden tussen de regionale patronen van hersenatrofie die zij waarnamen bij APOE4+ versus APOE4- AD-patiënten en de verschillen in cognitief profiel die zij bij deze zelfde patiënten waarnamen. In de studie van Scheltens et al. bijvoorbeeld, analyseerden de auteurs ook MRI-gegevens van hun vier grote waarschijnlijke AD-cohorten en stelden vast dat in hun groep zonder geheugenstoornissen, die verrijkt was met APOE4- AD-patiënten, er minder volumeverlies was in de hippocampus en meer volumeverlies in de cortex achteraan dan in de groep met geheugenstoornissen. En in de studie van Kim et al. studie, maten de auteurs corticale verdunning met behulp van MRI bij hun 846 Zuid-Koreaanse waarschijnlijke AD patiënten en ontdekten dat bij de jongere (< 65 jaar oud) APOE4- AD patiënten, die slechter presteerden op uitvoerende functietaken, er verhoogde bilaterale corticale verdunning was in hun laterale frontale, mediale frontale, en perisylviaanse gebieden in vergelijking met de jongere APOE4- AD patiënten, terwijl bij de oudere (≥ 75 jaar) APOE4+ AD patiënten, die slechter presteerden op verbale geheugentaken, er een verhoogde bilaterale corticale verdunning was in hun mediale temporale gebieden in vergelijking met de oudere APOE4- AD patiënten. Tenslotte gebruikten de auteurs in de studie van Wolk e.a. MRI om hersenvolume en corticale dikte te meten bij hun milde AD patiënten en ontdekten dat APOE4+ AD patiënten, die slechter presteerden op geheugenbehoud, een groter verlies van hippocampusvolume vertoonden dan APOE4- AD patiënten, terwijl APOE4- AD patiënten, die slechter presteerden op werkgeheugen, executieve functie, en lexicale toegang, een verminderde corticale dikte vertoonden in hun superieure pariëtale lobule, precuneus, en angulaire gyrus dan APOE4+ AD patiënten.

APOE4+ AD-patiënten lijken geen hogere Aβ-niveaus te hebben dan APOE4- AD-patiënten

Zoals hierboven opgemerkt, wordt gedacht dat de regionale hersenatrofie die wordt waargenomen bij AD-patiënten een direct resultaat is van de tau-accumulatie die geleidelijk optreedt in neuronen binnen deze hersengebieden. En er wordt aangenomen dat deze tau-accumulatie en de regionale progressie van NFTs waarschijnlijk stroomafwaarts plaatsvinden van de Aβ-accumulatie/amyloïde plaque-afzetting die vroeg in de AD-pathogenese begint. Gezien deze informatie is het belangrijk om te bepalen of de presentatie van deze twee kenmerkende pathologieën ook heterogeniteit vertoont in APOE4+ versus APOE4- AD patiënten, en hoe deze presentatie verband kan houden met de verschillen in hersenatrofie en cognitieve stoornissen die worden waargenomen bij deze patiënten. Wat betreft Aβ is het goed gedocumenteerd dat personen die drager zijn van het APOE4-allel Aβ in hun hersenen accumuleren op een vroegere leeftijd dan niet-dragers, en dat dit gebeurt lang voor het begin van AD. Uit een meta-analyse van Jansen et al. uit 2015 bleek bijvoorbeeld dat tegen de tijd dat APOE4/4-dragers 40 jaar oud worden, ongeveer 15% van hen al positief is voor cerebraal Aβ (zoals gedetecteerd door PET of CSF), terwijl deze drempel pas op 55-jarige leeftijd wordt bereikt voor APOE3/4-dragers en op 65-jarige leeftijd voor APOE3/3-dragers . Er is echter aangetoond dat de Aβ-spiegels zich stabiliseren voordat de klinische diagnose van AD wordt gesteld, zodat eventuele verschillen in Aβ-spiegels die verband houden met het APOE-genotype naar verwachting niet zo dramatisch zullen zijn zodra een patiënt AD krijgt, als tijdens de lineaire fase van Aβ-accumulatie het geval is. Om deze reden is het misschien niet verrassend dat de handvol studies die de niveaus van Aβ in APOE4+ versus APOE4- AD patiënten hebben vergeleken tegenstrijdige resultaten hebben laten zien, waarbij sommige studies verhoogde Aβ niveaus rapporteren in de hersenen van APOE4+ AD patiënten vergeleken met APOE4- AD patiënten, sommige geen veranderingen in Aβ niveaus tussen deze twee groepen rapporteren, en sommige verminderde Aβ niveaus rapporteren in de hersenen van APOE4+ AD patiënten vergeleken met APOE4- AD patiënten (Tabel 4).

Wanneer we deze onderzoeken van dichtbij bekijken, is het moeilijk om een sluitende uitspraak te doen over de precieze invloed van het APOE-genotype op het Aβ-gehalte of de verdeling van amyloïde plaques in de hersenen van AD-patiënten. De studies van Drzezga e.a. (32 patiënten met matige AD), Rowe e.a. (53 patiënten met milde AD) en Lehmann e.a. (52 patiënten met waarschijnlijke AD) gebruikten bijvoorbeeld elk Pittsburgh Compound B (PIB) PET-analyse bij leeftijd- en cognitie-gematchte AD-patiënten van wie was bevestigd dat ze Aβ-positief waren, maar elke studie kwam tot een andere conclusie over het relatieve niveau van Aβ bij APOE4+ versus APOE4- AD-patiënten. Misschien zal toekomstig werk over dit onderwerp meer regionaal specifieke verschillen onthullen in hoe Aβ verdeeld is in de hersenen van APOE4+ versus APOE4- AD patiënten. Dit wordt gesuggereerd door de studie van Lehmann et al., waar de waargenomen afname van Aβ bij APOE4+ AD patiënten voornamelijk gelokaliseerd was in de rechter laterale frontotemporale regio’s van de hersenen.

Natuurlijk is het ook belangrijk op te merken dat amyloïde plaques slechts één manifestatie zijn van Aβ-pathologie die in de hersenen kan voorkomen. Aβ kan zich ook ophopen in de wanden van slagaders (cerebrale amyloïde angiopathie; CAA) of binnenin neuronen (intraneuronaal Aβ). Interessant is dat verschillende studies hebben gerapporteerd dat APOE4+ AD patiënten vaker CAA comorbiditeit hebben dan APOE4- AD patiënten. Wat intraneuronaal Aβ betreft, heeft één studie weliswaar gerapporteerd dat postmortale hersenen van APOE4+ AD patiënten hogere niveaus van intraneuronaal Aβ bezitten dan die van APOE4- AD patiënten , maar er is veel meer onderzoek nodig voordat hierover sluitende uitspraken kunnen worden gedaan.

APOE4+ AD patiënten lijken meer tau pathologie in hun mediale temporale kwab te ontwikkelen dan APOE4- AD patiënten

Zoals met Aβ, zijn er talrijke meldingen dat APOE4 dragers hogere niveaus van tau pathologie bezitten dan niet-dragers voordat AD begint, hoewel dit effect op preklinische tau pathologie lang niet zo robuust lijkt te zijn als het is met APOE4’s effecten op preklinische Aβ niveaus. Bijvoorbeeld, in een studie waar Braak en collega’s autopsie hersenweefsel analyseerden, specifiek van individuen die Braak stadium I bereikten (alleen transentorhinale cortex) op relatief jonge leeftijd (minder dan 47 jaar oud), rapporteerden de auteurs een significante toename van het percentage APOE4 dragers in deze groep (36%) tegenover het percentage APOE4 dragers in de controlegroep (16%). Een later, meer algemeen autopsie-onderzoek van Braak en collega’s stelde ook vast dat vrouwen die drager waren van APOE4 3 jaar eerder voldeden aan de criteria voor Braak-stadia II (entorhinale cortex) en III (hippocampus) dan niet-draagsters. Verschillende recentere studies hebben ook een vrouwelijk overheersend effect van APOE-genotype op tau-niveaus voorafgaand aan de diagnose van AD gerapporteerd. In elk van deze studies meldden de auteurs dat APOE4-bezit de CSF tau niveaus specifiek verhoogt bij vrouwelijke APOE4-draagsters, waarbij twee van de studies meldden dat dit APOE4-geassocieerde effect op CSF tau niveaus alleen aanwezig was wanneer de vrouwen positief waren voor Aß pathologie .

In relatie tot APOE4+ versus APOE4- AD patiënten lijkt de tau pathologie ook te verschillen afhankelijk van het APOE genotype, hoewel de primaire verschillen hier lijken te draaien om het regionale patroon van NFT distributie, in tegenstelling tot de algemene niveaus (tabel 5). Murray e.a. hebben bijvoorbeeld gerapporteerd dat, wanneer AD autopsie gevallen werden verdeeld in drie verschillende groepen op basis van het regionale patroon van de waargenomen NFT pathologie (“hippocampal-sparing”, “typisch”, en “limbisch overheersend”), er een trend was naar minder APOE4 dragers in de “hippocampal-sparing” AD groep, en er waren significant meer laat ontstane (ouder dan 65 jaar bij diagnose) APOE4 dragers versus niet-dragers in de “limbisch overheersende” AD groep. Hoewel een recentere studie er niet in slaagde deze bevinding te herhalen in een reeks autopsiegevallen van AD die waren verrijkt voor atypische presentatie (waarin APOE4-dragers ondervertegenwoordigd waren), bleek er toch een trend (p = 0,0992) te zijn naar meer APOE4-dragers onder de “limbisch overheersende” AD-gevallen en minder APOE4-dragers onder de “hippocampus-sparende” AD-gevallen. Interessant is dat een recent vervolgartikel van Murray en collega’s ook meldde dat APOE4+ “typische” AD-patiënten, in vergelijking met APOE4- “typische” AD-patiënten, meer NFT-pathologie bezitten in hun nucleus basalis van Meynert (nbM), de belangrijkste bron van cholinerge innervatie in de hersenen.

Om deze correlatie tussen APOE-genotype en tau-pathologie bij levende personen te onderzoeken, zijn onderzoekers begonnen met recent ontwikkelde tau PET-beeldvormingsliganden te gebruiken om de tau-niveaus bij APOE4+ versus APOE4- AD-patiënten te vergelijken. In een kleine studie van Ossenkoppele e.a., waarbij gebruik werd gemaakt van het 18F-AV-1451 tau PET-ligand bij 20 personen met MCI of AD, werd bijvoorbeeld een verhoogde opname van het PET-ligand gevonden in de bilaterale mediale temporale en rechter temporopariëtale cortex van APOE4+ patiënten, vergeleken met APOE4- patiënten. In een studie van Whitwell et al. waarbij 18F-AV-1451 werd gebruikt om de afzetting van tau te onderzoeken bij 62 amyloïd-positieve AD-patiënten met een mengeling van typische en atypische AD-presentaties, verdeelden de auteurs hun proefpersonen in drie groepen (ECLo/CLo, ECLo/CHi, en ECHi/CHi) op basis van de hoeveelheid tau-afzetting die zij waarnamen in de entorhinale cortex (EC), in vergelijking met de cortex als geheel (C) . De auteurs vonden dat de APOE4-frequentie significant lager was in de ECLo/CHi-groep, wat suggereert dat APOE4- AD-patiënten minder relatieve tau-accumulatie in de entorhinale cortex-regio hebben dan APOE4+ AD-patiënten in de context van een hoge corticale tau-belasting. Tenslotte, in een studie van Mattsson et al. die ook gebruik maakten van het 18F-AV-1451 tau PET ligand, wederom bij een gemengde groep van MCI en AD patiënten (65 patiënten in totaal), rapporteerden de auteurs een verhoogde tau belasting in de entorhinale cortex (in verhouding tot de gehele cortex) van APOE4+ patiënten vergeleken met APOE4- patiënten, terwijl de tau belasting in de pariëtale en occipitale kwabben hoger was bij APOE4- patiënten vergeleken met APOE4+ patiënten.

Om duidelijk te zijn, deze studies naar tau pathologie in APOE4+ versus APOE4- AD patiënten zijn nog enigszins voorlopig, met extra werk dat nodig is om deze vraag met zekerheid te beantwoorden. Meer in het bijzonder zijn aanvullende onderzoeken nodig naar tau PET beeldvorming in zuivere AD populaties, en met grotere aantallen monsters. Ook moeten, net als bij de andere studies over dit onderwerp, analyses van specifieke subgroepen worden uitgevoerd met betrekking tot leeftijd, geslacht en voorouderlijke achtergrond. Op basis van deze eerste resultaten lijkt het er echter op dat APOE4+ AD patiënten relatief meer NFTs in de mediale temporale kwab kunnen hebben, met name in de entorhinale cortex, terwijl APOE4- AD patiënten meer NFTs in andere corticale gebieden kunnen hebben, zoals de frontale en pariëtale kwabben.