Apolipoproteïne E2 genotype is geassocieerd met een 2-voudige toename in de incidentie van Type 2 Diabetes Mellitus: Results from a Long-Term Observational Study

Er werden geen verschillen gevonden tussen de groepen wat betreft het gebruik van aspirine, angiotensineconverterende enzymremmers, angiotensinereceptorblokkers, bètablokkers, of calciumkanaalantagonisten. Wat betreft eerder gebruik van antidyslipidemica, werden statines vaker gebruikt bij APOE3 homozygoten in vergelijking met APOE2 en APOE4 dragers (APOE3: 63,3%, hoger dan APOE2: 47,1%, en APOE4: 47,1%, p=0,005).

3.2. APOE Genotype and Long-Term CV Outcomes

De patiënten werden gevolgd gedurende een mediane periode van 15 (IQR 12-17) jaar. Gedurende deze periode trad het primaire eindpunt op bij 42 (9,6%) van de 436 proefpersonen, waaronder 19 (4,4%) MI en 16 (3,7%) beroertes; 7 patiënten (1,6%) hadden CV-dood als hun eerste gebeurtenis. De mediane (IQR) tijd tot het eerste voorval was 7 (4-11) jaar. Er werden geen verschillen gevonden met betrekking tot de incidentie van het primaire eindpunt bij follow-up onder APOE4-dragers (8,8%, ongecorrigeerde OR 0,9, 95%CI 0,4-1,9, p=0,82) of APOE2-dragers (9,8%, ongecorrigeerde OR 1,0, 95%CI 0,4-2,5, p=0,95) versus de wild-type APOE3-dragers (9,9%) (figuur 2(a)). Zelfs na correctie voor leeftijd, geslacht, de prevalentie van traditionele CV-risicofactoren (T2DM, hypertensie en roken), en statinegebruik, was er geen verband tussen APOE-polymorfismen en de incidentie van primaire eindpunten (OR 0,9, 95%CI 0,3-3,1, p=0,89 en 1,3, 95%CI 0,5-3,3, p=0,62 voor APOE2- en APOE4-dragers, respectievelijk, in vergelijking met APOE3-homozygoten).

(a) CV mortaliteit, MI, en beroerte

(b) T2DM incidentie

(a) CV mortaliteit, MI, en beroerte
(b) T2DM incidentie

3.3. APOE-genotype en T2DM-incidentie

Nadat we hadden vastgesteld dat de basisprevalentie van T2DM numeriek hoger was bij APOE2-dragers, bepaalden we de T2DM-incidentie bij de verschillende APOE-polymorfismen. Alle patiënten met een voorgeschiedenis van T2DM (n = 39, 8,4%) werden geëxcludeerd en de T2DM incidentie bij follow-up werd bepaald bij 390 patiënten (bij 7 patiënten was het niet mogelijk om de T2DM status bij follow-up te bepalen). T2DM was hoger bij APOE2-dragers (n = 19, 42,2%) dan bij APOE3- (n = 70, 27,1%) en APOE4-dragers (n = 27, 28,7%). In de niet-gecorrigeerde analyse was de incidentie van T2DM hoger bij APOE2-dragers dan bij APOE3-homozygoten (OR 1,8, 95%CI 1,1-2,9, p=0,03) (figuur 2(b)). Na correctie voor leeftijd, geslacht, triglyceriden en statinegebruik vonden wij een 1,8-voudige incidentie bij APOE2-dragers (OR 1,8, 95%CI 1,1-3,1, p=0,03), vergeleken met wild-type APOE3-dragers. Wat APOE4-dragers betreft, vonden wij geen significant verschil in T2DM-incidentie in vergelijking met APOE3 (OR 1,2, 95%CI 0,8-1,8, p=0,47), zelfs na correctie voor dezelfde variabelen (OR 1,3, 95%CI 0,9-2,5, p=0,13).

Omdat statines een belangrijke rol kunnen spelen als confounder in T2DM-incidentie, hebben wij ook het aandeel geschat van patiënten die statines gebruikten (n = 222) en T2DM ontwikkelden. Wij vonden dat APOE2-dragers onder statinetherapie een numeriek hogere incidentie van T2DM hadden (57,9%) in vergelijking met APOE3 homozygoten (31,6%) en APOE4-dragers (32,5%). Bij patiënten zonder statines maar met andere lipidenverlagende middelen (n = 35) werden daarentegen geen verschillen gevonden met betrekking tot de incidentie van T2DM in de verschillende APOE genotypen (APOE2: 44,4% vs. APOE3: 35,7% vs. APOE4: 58,3%, p=0,58). Met statine behandelde APOE2-dragers vertoonden een hogere incidentie van T2DM vergeleken met APOE3 (leeftijd-, geslacht-, en triglyceriden-gecorrigeerde OR 2,1, 95%CI 1,1-4,0, p=0,03). Daarentegen verschilden statine-behandelde APOE4-dragers niet van APOE3-homozygoten (voor leeftijd, geslacht en triglyceriden gecorrigeerde OR 1,3, 95%CI 0,7-2,4, p=0,42). Tenslotte werden er geen verschillen gevonden in de incidentie van T2DM bij statine-behandelde APOE2-dragers in vergelijking met niet-behandelde (voor leeftijd, geslacht en triglyceriden gecorrigeerde OR 1,9, 95%CI 0,6-5,7, p=0,27).

4. Discussie

In deze studie vonden we dat, hoewel APOE-genotype geen voorspeller was van CV-gebeurtenissen op lange termijn, er een significante interactie was tussen APOE-genotypen en T2DM-incidentie op lange termijn, met een hogere incidentie van T2DM op lange termijn bij APOE2-dragers.

Hoewel het effect van APOE-genotypen op CV-uitkomsten inconsistent is in de literatuur, lijkt het E4-allel geassocieerd te zijn met een lichte toename van CHD . In ons cohort bleef deze associatie, na correctie voor bekende CV-risicofactoren, niet-significant. Het aantal voorvallen in onze studie was vergelijkbaar met het aantal dat werd waargenomen in een cohort van 730 patiënten van de Baltimore Longitudinal Study of Aging met een gemiddelde follow-up tijd van 20 jaar voor mannen en 13 jaar voor vrouwen: 4,9% van de patiënten had een MI en 1,0% had CV dood . In tegenstelling tot onze bevindingen constateerde deze studie echter dat het APOE4-allel het risico op coronaire hartziekten verhoogde bij mannen (RR 2,9, 95%CI 1,8-4,5, p<0,001), maar niet bij vrouwen (RR 0,9, 95%CI 0,4-1,9, p=0,62) . Bij studies met een kortere follow-up periode blijft de controverse bestaan of APOE genotype al dan niet geassocieerd is met coronair risico. Een meta-analyse die 17 studies omvatte observeerde een licht verhoogd CHD-risico voor APOE4-dragers (OR 1,06, 95%CI, 0,99-1,13) en een 20% lager risico voor APOE2-dragers (OR 0,80, 95%CI, 0,70-0,90) . Evenzo meldde een andere meta-analyse die 22 studies omvatte een hoger risico op MI voor APOE4-dragers (OR 1,20, 95%CI, 1,08-1,34) en een lager risico voor APOE2-dragers (OR 0,79, 95%CI, 0,70-0,91) in vergelijking met wild-type APOE3-dragers . In het grootste prospectieve cohort tot nu toe (n = 22.169) was het APOE-genotype daarentegen niet geassocieerd met het CHD-risico na controle van een verscheidenheid aan CV-risicofactoren, namelijk het lipidenprofiel . APOE4 kan ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op cerebrovasculaire ischemische gebeurtenissen.

Hoewel er geen gegevens zijn over de incidentie van T2DM volgens de verschillende APOE polymorfismen, zijn er wel enkele schattingen van de prevalentie van T2DM, zij het inconsistent. In een meta-analyse die gegevens van 30 onafhankelijke transversale studies (n = 13.620) combineerde, hadden APOE2-dragers vaker een voorgeschiedenis van T2DM (OR 1,18, 95%CI 1,02-1,35, p=0,023) . Bovendien hebben recente genoomwijde associatiestudies APOE geïdentificeerd als een nieuwe T2DM vatbaarheids locus . In onze studie was het risico van het ontwikkelen van T2DM bij follow-up significant hoger bij APOE2-dragers (42,2%) dan bij wild-type APOE3-dragers (27,1%), na correctie voor leeftijd, geslacht, triglyceriden, en statinegebruik (OR 1,8, 95%CI 1,1-3,1, p=0,03). Aangezien de prevalentie van T2DM in de Portugese bevolking tussen 65 en 75 jaar 23,8% bedraagt, is het ook opmerkelijk dat de totale incidentie van T2DM in dit cohort patiënten hoger is. Waarschijnlijk hebben we te maken met een populatie met een hoog tot zeer hoog 10-jaars risico op T2DM volgens de FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) .

De relatie tussen de APOE polymorfismen en T2DM is niet duidelijk. In het verleden werd APOE4 in verband gebracht met een progressieve stijging van de nuchtere glucose en T2DM, waarschijnlijk als gevolg van amyloïde afzetting in de eilandjes van de alvleesklier. Het verband tussen APOE2 en T2DM is eveneens speculatief. Hoewel de meerderheid van de APOE2 homozygoten normale of zelfs lagere plasma-cholesterolwaarden heeft, hebben bijna alle APOE2-dragers verhoogde triglyceridenwaarden als gevolg van een verminderde leverklaring van triglyceriderijke lipoproteïnen. Een studie met menselijke APOE2 en APOE3 genvervangende muizen toonde aan dat APOE2 muizen verhoogde nuchtere plasma triglyceride en insuline niveaus hadden en een verlengde postprandiale hyperlipidemie vertoonden. Belangrijk is dat een verminderde klaring van APOE2-bevattende triglyceriderijke lipoproteïnen uit de circulatie leidt tot een verhoogde postprandiale lipidenopname door leukocyten, waardoor ontsteking en chronische vetafzetting in vetweefsels worden bevorderd. De combinatie van verhoogde adipositas en ontsteking verhoogt de gevoeligheid voor dieet-geïnduceerde obesitas bij APOE2-dragers en versnelt de ontwikkeling van hyperinsulinemie en uiteindelijk T2DM. Interessant is dat patiënten met heterozygote HeFH minder kwetsbaar voor T2DM blijken te zijn. Bovendien werd een omgekeerde dosis-afhankelijke associatie gevonden bij HeFH personen met LDL receptor (LDLR) negatieve mutaties die een lagere T2DM prevalentie hadden dan dragers van defecte LDLR of apolipoproteïne B mutaties . Een gemeenschappelijke pathway in HeFH en statine therapie – cellulaire cholesterol opname – kan een rol spelen in de ontwikkeling van T2DM, misschien omdat verhoogde intracellulaire cholesterol niveaus schadelijk zijn voor pancreas betacel functie. Indien echter de intracellulaire cholesterolopname via de LDLR hierbij uitsluitend betrokken is, dan zou dit alleen de hypothetische bescherming tegen diabetes verklaren bij HeFH-patiënten met genetische defecten die de LDLR-opname beïnvloeden. Een andere hypothese is dat de bescherming afhankelijk zou zijn van de hoge plasma LDL-cholesterolconcentraties die bij HeFH worden waargenomen , hetgeen het mogelijk nadelige effect van normale of zelfs lagere LDL-cholesterolgehalten bij APOE2-dragers zou onthullen.

Deze bevindingen kunnen belangrijke klinische implicaties hebben. De erkenning van het hogere risico op de ontwikkeling van nieuwe T2DM bij APOE2-dragers kan leiden tot strategieën voor een vroegere diagnose van glucose-intolerantie met regelmatige orale glucosebelastingstests en, bijgevolg, vroegere dieet- en therapeutische interventies. De behandeling van dyslipidemie bij deze patiënten moet ook worden heroverwogen. APOE polymorfismen beïnvloeden niet alleen de plasma lipide niveaus maar ook hun respons op statine therapie . Bovendien wordt statinetherapie geassocieerd met een klein, maar significant verhoogd risico op de ontwikkeling van T2DM . Pitavastatine lijkt een nihil effect te hebben op het glucosemetabolisme na zowel korte- als langetermijntherapie en zou waarschijnlijk de voorkeur moeten krijgen boven de anderen bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van T2DM . Om de stijging van het plasma-triglyceridegehalte en de schadelijke effecten ervan op de ontsteking in evenwicht te brengen, kan ook een lager triglyceridegehalte worden overwogen, volgens de beschikbare aanbevelingen voor T2DM-patiënten met hypertriglyceridemie. Ten eerste kunnen we niet uitsluiten dat zwakke associaties onopgemerkt zijn gebleven door een gebrek aan statistische power als gevolg van de beperkte steekproefgrootte en de opzet van de studie (observationeel). We hebben echter een lange follow-up met een hoog aantal voorvallen. Ten tweede is een potentiële selectiebias een andere inherente beperking van deze studie. Onze populatie werd geselecteerd door huisartsen voor follow-up in een gespecialiseerde lipidenkliniek en vertegenwoordigt geen doorsnede van de bevolking als geheel. Bovendien kregen de meeste patiënten een lipidenverlagende behandeling op het moment van inclusie, wat kan bijdragen tot het ontbreken van een associatie tussen APOE en CV-risico, aangezien statines de verschillende risicostrata kunnen vervagen. Statines zijn ook geassocieerd met een kleine, maar significante toename van het risico op het ontwikkelen van T2DM; het regressiemodel was echter aangepast voor deze variabele. Ten slotte waren we ook niet in staat om in onze analyse te corrigeren voor het opnieuw voorschrijven van statines of de duur van de behandeling met statines tijdens de follow-up.

5. Conclusie

Samenvattend, in een groot, prospectief, Zuid-Europees cohort van patiënten met een lange termijn follow-up, werd geen interactie gevonden tussen APOE genotypen en CV uitkomsten. We vonden echter een voor leeftijd, geslacht, triglyceriden en statinegebruik gecorrigeerde 2-voudige incidentie van T2DM bij APOE2-dragers. Dit kan aanleiding geven tot strategieën voor vroegere diagnose met regelmatige orale glucosebelastingstests, betere statineselectie met minder diabetogene statines en uiteindelijk streven naar lagere lipidengehalten in deze geselecteerde groep.

Gegevensbeschikbaarheid

De gegevens die zijn gebruikt om de bevindingen van deze studie te ondersteunen, zijn opgenomen in het artikel.

Belangenconflicten

De auteurs melden geen relaties die kunnen worden opgevat als belangenconflicten.

Bijdragen van de auteurs

Cátia Santos-Ferreira bedacht de studie, nam deel aan het ontwerp van de studie, verzamelde gegevens en voerde de statistische analyse uit. Rui Baptista bedacht de studie, nam deel aan de opzet van de studie, verzamelde gegevens en reviseerde het manuscript op belangrijke intellectuele inhoud. Manuel Oliveira-Santos nam deel aan de opzet van de studie en verzamelde gegevens. Regina Costa heeft meegewerkt aan de opzet van het onderzoek en heeft gegevens verzameld. José Pereira Moura bedacht het onderzoek, nam deel aan de opzet van het onderzoek en reviseerde het manuscript op belangrijke intellectuele inhoud. Lino Gonçalves heeft de studie bedacht, aan de opzet van de studie meegewerkt en het manuscript op belangrijke intellectuele inhoud gereviseerd. Alle auteurs hebben het uiteindelijke manuscript gelezen en goedgekeurd.

Acknowledgments

Deze studie werd ondersteund door subsidie POCI-01-0145-FEDER-032414.