Application effect of apatinib in patients with failure of standard treatment for advanced malignant tumors

Vergevorderde kwaadaardige tumoren zijn moeilijk te genezen. Voor de meeste soorten kanker is chemotherapie nog steeds een van de eerste keuzes voor behandeling. Sommige patiënten kunnen zich echter niet houden aan een effectieve chemotherapiecyclus, en de werkzaamheid van de behandeling en de kwaliteit van leven worden aangetast door de bijwerkingen van chemotherapie. Bij de keuze van de behandeling moet rekening worden gehouden met zowel de werkzaamheid als de impact van de behandeling op de levenskwaliteit van patiënten om de overlevingstijd van patiënten met gevorderde kanker te verlengen en de kwaliteit van leven te verbeteren. Met de ontwikkeling van de precisiegeneeskunde en diepgaand onderzoek naar kanker wordt verwacht dat doelgerichte therapie een nieuwe doorbraak zal betekenen in de behandeling van kwaadaardige tumoren. Nu zijn er enkele gerichte geneesmiddelen die worden toegepast op klinische behandeling, en gecombineerd met andere behandelmethoden, die een nieuw therapeutisch concept zullen bieden voor de standaardbehandeling van veel maligniteiten.

Momenteel hebben gerichte therapieën uitgebreide aandacht gekregen, en anti-angiogene gerichte geneesmiddelen zijn een van de hotspots van onderzoek geworden. Apatinib is een kleine molecule tyrosinekinaseremmer die VEGFR-2 remt en zich bindt aan liganden zoals de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor VEGFR-2 om de angiogenese van tumoren te remmen. In vergelijking met geneesmiddelen die gericht zijn tegen VEGFR-1, heeft apatinib, dat gericht is tegen VEGFR-2, een superieure antiangiogenesecapaciteit. Apatinib is een van de meest veelbelovende geneesmiddelen tegen angiogenese. Momenteel is apatinib experimenteel onderzocht bij verschillende soorten kanker. De resultaten bevestigden dat apatinib een effectieve methode is voor de behandeling van kwaadaardige tumoren. Apatinib gecombineerd met chemotherapie of doelgerichte therapie kan de klinische werkzaamheid verder verbeteren. Bovendien tonen gerelateerde experimenten aan dat apatinib superieur is aan andere anti-angiogene geneesmiddelen en een goede veiligheid heeft. Daarom is apatinib redelijk en effectief voor de behandeling van verschillende gevorderde kankers.

In een bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology in 2014 meldden sommige geleerden een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III klinische studie van apatinib als een derdelijnsregime voor gevorderde maagkanker en gastro-oesofageale junctietumoren. Het resultaat was dat de mediane overall survival tijden (4,7 en 6,5 maanden) en PFS tijden (1,8 en 2,6 maanden) van patiënten met gevorderde maagkanker en gastro-oesofageale junctietumoren, respectievelijk, significant langer waren in de apatinibgroep dan in de placebogroep. Apatinib toonde ook een goede werkzaamheid in klinische fase II-studies van metastatische triple-negatieve borstkanker , met een ORR en DCR van respectievelijk 16,7 en 66,7%. Daarnaast wordt apatinib ook gebruikt bij andere tumoren, waaronder gevorderde niet-kleincellige longkanker en gevorderde leverkanker. Fase II klinische studies van deze tumoren suggereren dat apatinib de PFS bij patiënten aanzienlijk kan verlengen en dat patiënten verschillende ORR’s en DCR’s vertoonden. In deze studie hadden de patiënten een ORR van 16,1%, een DCR van 64,5%, en een mediane PFS van 2,66 maanden, vergelijkbaar met de resultaten van de bovengenoemde studie. Patiënten met meerdere gevorderde maligniteiten en mislukte behandeling na de standaardbehandeling, die met apatinib werden behandeld, vertoonden nog steeds betere resultaten. Bovendien waren deze percentages voor patiënten met ECOG-scores van 1 tot 2 en < 3 metastatische plaatsen hoger dan die voor patiënten met ECOG-scores van ≥3 en ≥ 3 metastasen (beide P < 0,05), wat erop wijst dat de fysieke status van deze patiënten was verbeterd. Hoe lager de graad van tumorprogressie, hoe beter het therapeutisch effect van apatinib was.

Uit studies is gebleken dat apatinib de efflux kan remmen die wordt gemedieerd door P-glycoproteïne (ATP-bindende cassette subfamilie B lid 1 transporter gen, ABCB1), multidrug resistance associated protein 1 (MRP1), ATP-bindende cassette sub-familie C lid 1 transporter gen (ABCC1), borstkanker resistentie eiwit (BCRP), en ATP-bindende cassette sub-familie G lid 2 (ABCG2) om multidrug resistentie in solide tumorcellen om te keren. Bovendien kan apatinib ook de fosforylering van extracellulair signaal-gereguleerd kinase 1/2 en de fosforylering van proteïne kinase B downreguleren, apoptose induceren en de proliferatie van multidrug-resistente HL-60 leukemiecellen remmen, en het dodingseffect van gepaarde doxorubicinebehandeling op leukemiecellen met hoge expressie van ABCB-1 verhogen. In deze studie waren de ORR, DCR en PFS van patiënten die werden behandeld met tweede- en derdelijnsregimes iets hoger dan die van patiënten die werden behandeld met eerstelijnsregimes, wat suggereert dat patiënten die resistent zijn tegen tweede- en derdelijnschemotherapie nog steeds een goed behandelingseffect kunnen krijgen met apatinib. Er was echter geen significant verschil in de DCR- of PFS-tijd tussen patiënten die met verschillende regimes werden behandeld (P > 0,05), wat te maken kan hebben met de kleine steekproefgrootte. Er zij op gewezen dat anti-angiogene geneesmiddelen ook het probleem van geneesmiddelenresistentie hebben, waardoor zij na een periode van behandeling onwerkzaam kunnen worden. In het geval van tumorrecidief kan dit effect te wijten zijn aan tumoronafhankelijke VEGFR-signaalroutes, die worden gecompenseerd door andere signaalroutes. Er zijn ook veel klinische trials die hebben geprobeerd apatinib te combineren met chemotherapie om resistentie tegen het geneesmiddel te beheersen.

Onder de verschillende soorten tumoren heeft neuro-endocriene kanker een relatief hoge graad van maligniteit en is gevoelig voor recidief en metastasering. Momenteel is chirurgie de belangrijkste behandeling. Patiënten in een gevorderd stadium zijn relatief resistent tegen chemotherapie, en octreotide en everolimus worden overwogen. Sunitinib en andere worden gegeven als eerstelijns geneesmiddelen. Van de 3 patiënten met neuro-endocrien carcinoom in deze studie, vorderde 1 patiënt met het derdelijns regime en bereikte gedeeltelijke remissie na behandeling met apatinib. De PFS-tijd was 11,5 maanden. De andere 2 patiënten behielden stabiele ziekte met een PFS-tijd van > 9 maanden. Deze 3 patiënten gebruikten het geneesmiddel nog steeds; 1 patiënte met endometriumkanker was gedeeltelijk remissie en de PFS-tijd was 4,6 maanden; 1 patiënte met baarmoederhalskanker bereikte ook stabiele ziekte en handhaafde PFS gedurende 6,2 maanden; deze patiënte gebruikt momenteel onderhoudsmedicatie. Dit resultaat suggereert dat apatinib betere resultaten kan bereiken in de hierboven genoemde tumoren dan in andere tumortypes. Momenteel is er geen effectieve doelgerichte therapie voor triple-negatieve borstkanker, en chemotherapie is nog steeds de belangrijkste behandeling. Deze studie omvatte 10 patiënten met gevorderde borstkanker, van wie 7 gevorderde triple-negatieve borstkanker hadden. Na toepassing van apatinib was 1 patiënt gedeeltelijk genezen, 3 patiënten bereikten stabiele ziekte, en de mediane PFS-tijd was 1,1 maanden. Aldus kan apatinib een effectieve behandeling zijn voor patiënten met triple-negatieve borstkanker die beperkte behandelingsopties en een slechte prognose hebben. Door de brede dekking van de ziektetypes in deze studie, was de steekproefgrootte van elk ziektetype klein, en is de waarde van de analyseresultaten beperkt. In volgende studies zou de steekproefgrootte kunnen worden overwogen voor verdere uitbreiding, of zou één ziektetype verder kunnen worden bestudeerd.

In deze studie waren de meest voorkomende bijwerkingen hypertensie, neutropenie en hand-voetsyndroom, vergelijkbaar met die gerapporteerd in andere literatuur . De meeste patiënten kunnen echter doorgaan met het innemen van het geneesmiddel na vermindering of ontwenning, en de tolerantie is goed. Onder onze patiënten overleed 1 patiënt, die werd behandeld met capecitabine terwijl hij apatinib gebruikte, aan een hersenbloeding als gevolg van stadium IV trombocytopenie. Er is geen definitieve basis om aan te tonen dat apatinib gecombineerd met chemotherapie superieur is aan single-agent therapie, en een rigoureuze klinische studie is nodig om de werkzaamheid en veiligheid van dit schema te onderzoeken en een geschikte groep voor chemotherapie te vinden.