Arginine Vasopressine in Advanced Vasodilatory Shock

Vasodilatoire shock wordt gekenmerkt door een lage arteriële bloeddruk als gevolg van een significant verlaagde systemische vasculaire weerstand.1 Hoewel sepsis en cardiovasculaire chirurgie waarbij cardiopulmonaire bypass nodig is de meest voorkomende oorzaken zijn,2 kan massale vasodilatatie het gevolg zijn van shock van elke oorsprong.1

Arginine vasopressine (AVP) is een krachtig endogeen vasopressorhormoon van de neurohypofyse. Case reports en kleine klinische trials hebben aangetoond dat continue infusie van AVP hypotensie kan omkeren in catecholamine-resistente vasodilatoire shock.6-8 Helaas is er weinig bekend over mogelijke bijwerkingen van AVP gebruikt voor deze indicatie. Met name gastro-intestinale hypoperfusie, een veel voorkomende complicatie van ernstige kritieke ziekte, kan door AVP worden verergerd.9

Daarom voerden wij een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit om verschillen in hemodynamische respons en orgaanfuncties te evalueren bij patiënten met gevorderde vasodilatoire shock die ofwel een gecombineerde infusie van AVP en noradrenaline (NE) ofwel NE alleen kregen.

Methodes

Het studieprotocol werd goedgekeurd door de ethische commissie van de Leopold Franzens Universiteit van Innsbruck. De studie werd uitgevoerd in de afdeling algemene en chirurgische intensive care geneeskunde, die verantwoordelijk is voor 23 intensive-care bedden in twee afzonderlijke eenheden van een universitair opleidingsziekenhuis.

Patiënten

Van februari 2001 tot april 2002 werden 48 ernstig zieke patiënten die leden aan vasodilatoire shock ten gevolge van cardiovasculaire chirurgie of ten gevolge van het systemisch inflammatoir responssyndroom, zowel met als zonder sepsis,10 met een gemiddelde arteriële druk (MAP) <70 mm Hg ondanks adequate volumereanimatie, en met een NE-behoefte van meer dan 0,5 μg – kg-1 – min-1 prospectief opgenomen. Alle patiënten werden invasief gemonitord, onder meer met behulp van een pulmonale arteriekatheter. Volume reanimatie werd uitgevoerd volgens de reactie van het slagvolume op vochtbelasting. Normovolemie werd verondersteld wanneer herhaalde infusie van colloïden geen verhoging van het slagvolume gaf. De pulmonale capillaire wiggedruk, waarbij het slagvolume maximaal was, werd gebruikt als therapeutisch doel voor verdere volumevergroting. Indien de slagvolume-index <25 mL – min-1 – m-2 of de cardiale index <2 L – min-1 – m-2 bleef, werd gestart met milrinone-infusie in doses gaande van 0,3 tot 0,6 μg – kg-1 – min-1.

Study Design

Patiënten werden willekeurig toegewezen in een AVP-groep en een NE-groep (figuur). In de AVP-groep werd extra AVP-infusie (Pitressin, Parke Davis) toegediend volgens ons institutionele protocol, inclusief infusie van AVP met een constante snelheid van 4 U/u. Er werden geen bolusinjecties gegeven. NE infusie werd aangepast om MAP ≥70 mm Hg te handhaven. Wanneer de NE-vereisten daalden tot <0,3 μg – kg-1 – min-1, werd de AVP-infusie stapsgewijs afgebouwd volgens de respons van het MAP op AVP-verlagingen.

Bij NE-patiënten werd een MAP ≥70 mm Hg bereikt door indien nodig de NE-infusie aan te passen. Bij patiënten bij wie de NE-behoefte hoger was dan 2,26 μg – kg-1 – min-1, werd het onderzoeksprotocol verlaten en werd een extra AVP-infuus van 4 U/h gestart. In een eerdere retrospectieve studie hebben we vastgesteld dat NE-doseringen van meer dan 2,26 μg – kg-1 – min-1 significant geassocieerd waren met sterfte op de intensive care unit (ICU).9

Studie-eindpunten

Het primaire studie-eindpunt was het evalueren van verschillen in hemodynamica tussen groepen tijdens de 48-uurs observatieperiode. Als secundair studie-eindpunt werden veranderingen in andere orgaanfuncties geëvalueerd, waaronder tonometrisch afgeleide maagparameters tijdens de studieperiode.

Demografische gegevens

Leeftijd, American Society of Anesthesiologists-classificatie,11 opnamediagnose, en de Simplified Acute Physiological Score II12 tijdens de eerste 24 uur na opname op de ICU werden geregistreerd. Bij binnenkomst in de studie werd een gemodificeerde Goris Multiple Organ Dysfunction Syndrome Score9 berekend op basis van de slechtste klinische en laboratoriumgegevens. De duur van het verblijf op de ICU en de ICU-mortaliteit werden gedocumenteerd.

Hemodynamica

Hartslagfrequentie, MAP, gemiddelde pulmonale arteriële bloeddruk, pulmonale capillaire wiggedruk, en hart- en slagvolume-indices werden bij alle patiënten geregistreerd en gedocumenteerd samen met NE- en milrinone-vereisten voor aanvang van de studie en op 1, 12, 24, en 48 uur na aanvang van de studie. Systemische vasculaire weerstand index, linker ventrikel slag werk index (LVSWI), systemisch zuurstoftransport, en verbruik index werden berekend volgens standaard formules. Incidentie en type van nieuw ontstane tachyaritmieën werden gecontroleerd tijdens de studie. Tachyaritmieën werden gedefinieerd als niet-sinusritme met een hartslag van meer dan 100 spm. Twaalf-afleidingen ECG-onderzoeken en serum troponine I-bepalingen werden uitgevoerd vóór aanvang van de studie en 24 en 48 uur na aanvang van de studie om te scannen op myocardiale ischemie of infarct.

Single-Organ Functions

Darmslijmvlies Pco2 (Prco2) en Prco2 tot arteriële Pco2 gradiënt (Pr-aco2), als indicatoren van splanchnische perfusie, werden beoordeeld met behulp van een geautomatiseerde recirculerende luchttonometer (Tonocap, Datex) voor aanvang van de studie en 1, 24, en 48 uur na aanvang van de studie. Het Tonocap-systeem werd gebruikt om het co2-gehalte te analyseren door infraroodabsorptie met vaste intervallen. Bij patiënten die enterale voeding kregen, werd de voeding ten minste 1,5 uur voor de metingen onderbroken. Alle patiënten kregen H2-blokkers of protonpompremmers tijdens de observatieperiode.

Arteriële zuur/base status en arteriële lactaatconcentraties werden gedocumenteerd voor aanvang van de studie en 1, 24, en 48 uur na aanvang van de studie. Een Pao2/Fio2 quotiënt werd berekend op dezelfde intervallen. De metingen werden uitgevoerd met Rapidlab 860 (Chiron Diagnostics). Serumconcentraties van creatinine, aspartaat aminotransferase, alanine aminotransferase, totaal bilirubine, en aantal bloedplaatjes werden geregistreerd voor aanvang van de studie en 24 en 48 uur na aanvang van de studie. Het optreden van veno-veneuze hemofiltratie en het optreden van nieuwe ischemische huidlaesies, gedefinieerd als nieuwe gebieden van gevlekte of levendige huid op een of meer lichaamslocaties, werden gedocumenteerd tijdens de studieperiode.

Statistische analyse

De steekproefgrootte werd vooraf berekend op basis van een eerdere retrospectieve studie.9 Om klinisch relevante verschillen in de belangrijkste uitkomstvariabelen te detecteren en uitgaande van een alfafout van 0,05 en een power van 80%, werd een steekproefgrootte van ten minste 20 patiënten in elke groep berekend. Het aantal ingeschreven patiënten werd verhoogd tot 48 om te compenseren voor overlijdengerelateerde uitval van gegevens. De randomisatie van de patiënten werd uitgevoerd met behulp van een schema voor het genereren van willekeurige getallen.

Demografische gegevens, incidentie van nieuw ontstane tachyaritmieën en myocardiale ischemie/infarct, optreden van ischemische huidlaesies, en het aantal patiënten op veno-veneuze hemofiltratie werden vergeleken met behulp van Student’s t-tests, χ2-tests, of Mann-Whitney U-tests, al naar gelang het geval.

Verschillen in hemodynamische en orgaanvariabelen tussen groepen en binnen herhaalde metingen werden geanalyseerd met behulp van lineaire mixed-effects modellen om rekening te houden met overlijdensgerelateerde uitvallers.13 Hoofdeffecten tussen groepen en binnen herhaalde metingen werden gegeven en werden geacht statistische significantie aan te geven indien <0,05. Shapiro-Wilks tests werden gebruikt om te controleren op normaliteit, waaraan ongeveer werd voldaan in alle gerapporteerde variabelen, behalve voor Prco2 en Pr-aco2, die log werden getransformeerd. Alle gegevens worden gegeven als gemiddelde waarden±SD, tenzij anders aangegeven.

Resultaten

Tabel 1 toont kenmerken van AVP- en NE-patiënten. Er waren geen significante verschillen in leeftijd, American Society of Anesthesiologists-classificatie, incidentie van systemisch inflammatoir responssyndroom, septische en postcardiotomieshock, Simplified Acute Physiological Score II bij opname op de IC, ernst van meervoudig orgaansyndroom, duur van het IC-verblijf en IC-sterfte tussen de groepen.

Hemodynamica

Tabel 2 toont veranderingen in hemodynamische variabelen van AVP- en NE-patiënten. AVP-patiënten vertoonden een significant hogere hartfrequentie bij aanvang (P=0,033). Tijdens de AVP-infusie daalde de hartfrequentie (P=0,003) en was significant lager in vergelijking met NE-patiënten, terwijl de MAP steeg (P<0,001) en significant hoger bleef dan bij NE-patiënten. Hartindex, slagvolume-index, en LVSWI waren significant hoger, met NE vereisten significant lager bij AVP-patiënten. We zagen een significante toename in LVSWI (P=0,004) tegelijkertijd met een significante afname in NE-steun (P=0,001) bij AVP-patiënten. Daarentegen nam de behoefte aan NE significant toe bij NE-patiënten (P=0,019). In beide groepen kreeg 75% van de patiënten (18 van 24) een continue milrinone-infusie.

We hebben een significant verschil waargenomen in de incidentie van nieuw ontstane tachyaritmieën tussen de groepen. Twee van de 24 patiënten (8,3%) die AVP kregen, ontwikkelden nieuwe tachycardische atriumfibrillatie, terwijl 14 van de 24 NE-patiënten (54,3%) nieuwe tachycardische atriumfibrillatie kregen tijdens de observatieperiode (P<0,001). Er waren geen verschillen in de incidentie van myocardiale ischemie en myocardinfarct tussen de groepen. Twee NE patiënten ontwikkelden myocardischemie, en 1 NE patiënt ontwikkelde een myocardisch infarct gedurende de studie. Er waren geen verschillen in troponine I waarden tussen AVP en NE patiënten (Tabel 3).

Single-Organ Functions

Veranderingen in tonometrisch afgeleide maag variabelen, zuur/base-status, arteriële lactaatconcentraties, Pao2/Fio2-gradiënt, serumcreatinineconcentraties, leverenzymen, totale bilirubineconcentraties en bloedplaatjestellingen worden weergegeven in tabel 3. Prco2 en Pr-aco2 waren significant lager bij studiepatiënten in vergelijking met NE-patiënten. Prco2 nam significant toe bij NE-patiënten (P=0,027) gedurende de observatieperiode.

Arteriële lactaatconcentraties daalden significant bij AVP- (P=0,002) en NE- (P=0,005) patiënten, terwijl het aantal bloedplaatjes significant daalde (P=0,018) bij alleen AVP-patiënten. Totale bilirubineconcentraties waren significant hoger bij AVP-patiënten in vergelijking met NE-patiënten en namen significant toe tijdens de observatieperiode (P=0,037). Er waren geen verschillen tussen de groepen in andere variabelen. Gedurende de studieperiode waren 22 van 24 AVP- en NE-patiënten (91,7%) aan continue veno-veneuze hemofiltratie.

Het optreden van klinische complicaties gedurende de studieperiode is als volgt: 7 van 24 AVP-patiënten (29,2%) en 6 van 24 NE-patiënten (25%) ontwikkelden nieuwe ischemische huidlaesies (P=1). Eén patiënt van de NE-groep overleed aan totale intestinale ischemie en necrose tijdens de studieperiode.

Discussie

In deze prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie bleek de gecombineerde infusie van AVP en NE een effectief vasopressorregime te zijn voor de behandeling van cardiocirculatoir falen bij patiënten met catecholamine-resistente vasodilatoire shock. Patiënten die een extra AVP-infuus kregen, hadden een hogere MAP, cardiale index, slagvolume-index en LVSWI en hadden minder vasopressorsteun nodig dan patiënten die alleen NE kregen.

De significant hogere MAP bij studiepatiënten kan worden verklaard door AVP-geïnduceerde intense vernauwing van perifere weerstandsvaten. In arteriolaire gladde spiercellen leidt stimulatie van V1a-receptoren tot een toename van cytoplasmatisch geïoniseerd calcium via de fosfatidyl-inositol-bisfosfonaat cascade en veroorzaakt zo vasoconstrictie.14 In tegenstelling tot catecholaminegemedieerde vasoconstrictie lijken de vasopressore effecten van AVP behouden te blijven tijdens hypoxie en acidose.15 In vasodilaterende shock is ook aangetoond dat AVP verschillende mechanismen beïnvloedt die causaal betrokken zijn bij de pathogenese van vasodilatatie. Dergelijke AVP-gemedieerde effecten omvatten blokkering van ATP-geactiveerde kaliumkanalen, vermindering van de productie van stikstofmonoxide, alsook omkering van de downregulatie van adrenerge receptoren.1618

Aangezien recent onderzoek ontoereikend lage AVP-serumconcentraties heeft gerapporteerd bij patiënten met een vasodilatoire shock,19 wordt gespeculeerd dat een tekort aan endogeen AVP kan bijdragen tot het verlies van vasculaire tonus in een vasodilatoire shock.1 Een disfunctie van de baroreceptorreflex, remming van de AVP-productie en uitputting van de AVP-voorraden tijdens aanhoudende hypotensie zijn genoemd als verantwoordelijke mechanismen.20 Een continue infusie van AVP met 2 tot 4 U/h herstelt de AVP-serumconcentraties tot waarden die bij andere vormen van hypotensie worden waargenomen.19 Daarom kan infusie van AVP AVP-deficiëntie omkeren en endogene vasopressore effecten herstellen in vasodilatoire shock.

Patiënten die in de huidige studie AVP kregen, hadden een significant betere myocardiale prestatie, zoals beoordeeld door cardiale index, slagvolume-index en LVSWI, dan NE-patiënten. Deze gegevens zijn in overeenstemming met de resultaten van een recente retrospectieve analyse21 en bevindingen van andere auteurs.22,23 Verschillende mechanismen kunnen deze verbetering van de myocardiale prestatie tijdens AVP-infusie verklaren. Ten eerste kregen de studiepatiënten aanzienlijk lagere NE-doses toegediend, waarvan bekend is dat ze cardiotoxische en pro-aritmische effecten hebben.24 Daarom hadden de studiepatiënten waarschijnlijk een lagere incidentie van tachyaritmieën. Ten tweede is aangetoond dat AVP de endotoxine- en interleukine-1β-gestimuleerde aanmaak van stikstofmonoxide vermindert,17 waardoor de negatieve inotrope effecten van cardiodepressieve mediatoren mogelijk worden omgekeerd. Ten derde hebben recente studies aangetoond dat AVP het intracellulaire calcium in myocardiale cellen verhoogt door stimulatie van V1a-receptoren, wat leidt tot een directe positieve inotrope respons.25,26 Ten vierde kan AVP de myocardiale bloedstroom verhogen door een verhoogde systemische perfusiedruk en selectieve coronaire vaatverwijding.27

In beide groepen kreeg 75% van de patiënten een milrinone-infuus vanwege een lage cardiale output. Daarom lijken de hemodynamische effecten van AVP niet te worden vertekend door ongelijke milrinonbehandeling in de onderzoeksgroepen. Bovendien toonde een bijkomend model dat milrinone als cofactor integreerde in het mixed-effects model aan dat milrinone infusie geen van de resultaten van deze studie beïnvloedde.

De patiënten van de studie hadden een significant lagere incidentie van nieuw ontstane tachyaritmieën. Er kan worden gespeculeerd dat de aanzienlijke verlaging van de NE-dosering, waarvan bekend is dat deze aanzienlijke pro-aritmische effecten heeft,24 samen met een verbetering van de myocardiale doorbloeding, heeft bijgedragen aan deze bevinding. Ernst van cardiovasculair falen, dat voornamelijk wordt bepaald door de mate van catecholamine-ondersteuning, bleek in een eerdere studie een onafhankelijke voorspeller te zijn voor de ontwikkeling van tachyaritmieën bij hartchirurgiepatiënten.28

Een andere belangrijke bevinding van deze studie was dat de gastro-intestinale perfusie, beoordeeld met behulp van maagtonometrie, significant beter was tijdens gecombineerde AVP- en NE-infusie in vergelijking met patiënten die alleen NE kregen toegediend. Deze resultaten staan in schril contrast met rapporten over significante verslechteringen van de gastro-intestinale doorbloeding na AVP-therapie bij gastro-intestinale bloedingen in de bovenloop29 en tijdens AVP-infusie bij catecholamine-resistente hypotensie.30 Terwijl in deze studies bolusinjecties en hoge AVP-doseringen werden toegepast, waren de AVP-doseringen in dit protocol nooit hoger dan 4 U/u. Bij lage doseringen is AVP-gemedieerde vasodilatatie van het splanchnische vaatbed gerapporteerd.31 Een aanzienlijk verbeterde systemische perfusiedruk kan een verdere verklaring zijn voor de lagere Prco2 en Pr-aco2 bij patiënten die AVP toegediend kregen. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat maagtonometrie niet rechtstreeks de gastro-intestinale perfusie meet en niet kan worden beschouwd als een nauwkeurige indicator van de splanchnische circulatie onder pathofysiologische omstandigheden.32 Daarom kan de interpretatie van tonometrisch afgeleide resultaten bij deze patiënten slechts met grote voorzichtigheid gebeuren.

Bij patiënten die met AVP werden behandeld, nam de totale bilirubineconcentratie niet alleen toe tijdens de observatieperiode, maar was ook significant hoger dan bij controlepatiënten. Een significante stijging van de totale bilirubine is reeds gerapporteerd bij patiënten met septische shock en postcardiotomische shock.9 Directe AVP-geïnduceerde leverfunctiestoornissen zijn echter nog niet eerder beschreven. Mogelijke mechanismen voor de toename van bilirubine zijn een AVP-gemedieerde vermindering van de bloedstroom door de lever33 of een directe aantasting van de hepatocellulaire functie.

AVP is een krachtige arteriolaire vasoconstrictor in de huid.34 Ischemische huidlaesies zijn gemeld bij patiënten die AVP kregen toegediend.35 In de huidige studie was de incidentie van ischemische huidlaesies niet verschillend tussen de groepen. Bij gevorderd cardiovasculair falen lijken ischemische huidlaesies eerder een epifenomeen van ernstige onderliggende ziekte te zijn dan een specifieke complicatie van AVP-toediening.

In deze prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie bleek de gecombineerde infusie van AVP en NE superieur te zijn in vergelijking met NE alleen bij de behandeling van cardiocirculatoir falen in catecholamine-resistente vasodilatoire shock. Patiënten die AVP toegediend kregen, hadden een significant hogere bloeddruk, verbeterden hun hartprestaties en hadden minder NE nodig. Een continue infusie van AVP verminderde verder de cardiotoxische effecten van hoge catecholaminedoseringen, zoals nieuw ontstane tachyaritmieën. Gastro-intestinale perfusie zoals beoordeeld door maagtonometrie leek beter behouden te blijven bij met AVP behandelde patiënten. Er zijn echter grotere studies nodig om de voordelen van een gecombineerd infusieregime van AVP en NE op mortaliteit en morbiditeit in catecholaminen-resistente vasodilatoire shock te evalueren.

Footnotes