Arimidex 1mg Film-Coated Tablet

Pharmacotherapeutische groep: Enzymremmers, ATC-code: L02B G03

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Arimidex is een krachtige en zeer selectieve niet-steroïde aromataseremmer. Bij postmenopauzale vrouwen wordt oestradiol voornamelijk geproduceerd uit de omzetting van androsteendion in oestron via het aromatase-enzymcomplex in perifere weefsels. Estrone wordt vervolgens omgezet in oestradiol. Het is aangetoond dat een verlaging van de circulerende oestradiolspiegel een gunstig effect heeft bij vrouwen met borstkanker. Bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakte Arimidex in een dagelijkse dosis van 1 mg een oestradiolonderdrukking van meer dan 80% met behulp van een zeer gevoelige test.

Arimidex bezit geen progestogene, androgene of oestrogene activiteit.

Dagelijkse doses Arimidex tot 10 mg hebben geen effect op de secretie van cortisol of aldosteron, gemeten vóór of na standaard adrenocorticotroof hormoon (ACTH)-uitdagingstests. Corticoïd-supplementen zijn daarom niet nodig.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Vergevorderde borstkanker

Eerstelijnstherapie bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker

Twee dubbelblinde, Er werden twee dubbelblinde, gecontroleerde klinische studies van vergelijkbare opzet (Study 1033IL/0030 en Study 1033IL/0027) uitgevoerd om de werkzaamheid van Arimidex te beoordelen in vergelijking met tamoxifen als eerstelijnstherapie voor hormoonreceptor-positieve of hormoonreceptor-onbekende lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. In totaal werden 1.021 patiënten gerandomiseerd om eenmaal daags 1 mg Arimidex of eenmaal daags 20 mg tamoxifen te krijgen. De primaire eindpunten voor beide onderzoeken waren tijd tot tumorprogressie, objectieve tumorrespons, en veiligheid.

Voor de primaire eindpunten toonde studie 1033IL/0030 aan dat Arimidex een statistisch significant voordeel had boven tamoxifen voor de tijd tot tumorprogressie (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% Confidence Interval (CI) , Mediane tijd tot progressie 11,1 en 5,6 maanden voor respectievelijk Arimidex en tamoxifen, p=0,006); de objectieve tumorresponspercentages waren vergelijkbaar voor Arimidex en tamoxifen. Uit studie 1033IL/0027 bleek dat Arimidex en tamoxifen vergelijkbare objectieve tumorresponspercentages en vergelijkbare tijd tot tumorprogressie hadden. De resultaten van de secundaire eindpunten ondersteunden de resultaten van de primaire werkzaamheidseindpunten. Er waren te weinig sterfgevallen in de behandelingsgroepen van beide onderzoeken om conclusies te trekken over verschillen in algehele overleving.

Tweedelijnstherapie bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker in een gevorderd stadium

Arimidex werd onderzocht in twee gecontroleerde klinische onderzoeken (Study 0004 en Study 0005) bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker in een gevorderd stadium die ziekteprogressie hadden na tamoxifen-therapie voor hetzij gevorderde hetzij vroege borstkanker. In totaal werden 764 patiënten gerandomiseerd om ofwel een eenmalige dagelijkse dosis van 1 mg of 10 mg Arimidex ofwel viermaal daags 40 mg megestrolacetaat te ontvangen. Tijd tot progressie en objectieve responspercentages waren de primaire werkzaamheidsvariabelen. Het percentage langdurig (meer dan 24 weken) stabiele ziekte, het percentage progressie en de overleving werden eveneens berekend. In beide studies waren er geen significante verschillen tussen de behandelingsarmen met betrekking tot een van de werkzaamheidsparameters.

Adjuvante behandeling van vroege invasieve borstkanker voor hormoonreceptor-positieve patiënten

In een grote fase III-studie uitgevoerd bij 9.366 postmenopauzale vrouwen met operabele borstkanker die gedurende 5 jaar werden behandeld (zie hieronder), werd aangetoond dat Arimidex statistisch superieur was aan tamoxifen wat betreft ziektevrije overleving. Er werd een groter voordeel waargenomen voor ziektevrije overleving ten gunste van Arimidex versus tamoxifen voor de prospectief gedefinieerde hormoonreceptor-positieve populatie.

Tabel 3 ATAC-eindpuntensamenvatting: 5-jaarsanalyse van de voltooiing van de behandeling

a Ziektevrije overleving omvat alle recidiefgebeurtenissen en wordt gedefinieerd als het eerste optreden van een locoregionaal recidief, contralaterale nieuwe borstkanker, een verder gelegen recidief of overlijden (om welke reden dan ook).

b Verre ziektevrije overleving wordt gedefinieerd als het eerste optreden van een verder gelegen recidief of overlijden (om welke reden dan ook).

c Tijd tot recidief is gedefinieerd als het eerste optreden van locoregionaal recidief, contralaterale nieuwe borstkanker, verder gelegen recidief of overlijden ten gevolge van borstkanker.

d Tijd tot verder gelegen recidief is gedefinieerd als het eerste optreden van verder gelegen recidief of overlijden ten gevolge van borstkanker.

e Aantal (%) patiënten die waren overleden.

De combinatie van Arimidex en tamoxifen toonde geen werkzaamheidsvoordelen in vergelijking met tamoxifen, zowel bij alle patiënten als bij de hormoonreceptor-positieve populatie. Deze behandelingsarm werd uit de studie verwijderd.

Met een bijgewerkte follow-up bij een mediaan van 10 jaar bleken de langetermijnvergelijkingen van de behandelingseffecten van Arimidex ten opzichte van tamoxifen consistent met eerdere analyses.

Adjuvante behandeling van vroege invasieve borstkanker voor hormoonreceptor-positieve patiënten die worden behandeld met adjuvante tamoxifen

In een fase III-studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) uitgevoerd bij 2,579 postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve vroege borstkanker die chirurgie met of zonder radiotherapie en geen chemotherapie hadden gekregen (zie hieronder), was overschakelen op Arimidex na 2 jaar adjuvante behandeling met tamoxifen statistisch superieur in ziektevrije overleving in vergelijking met tamoxifen blijven gebruiken, na een mediane follow-up van 24 maanden.

Tabel 4 ABCSG 8 trial endpoint and results summary

Twee andere vergelijkbare trials (GABG/ARNO 95 en ITA), in een waarvan patiënten chirurgie en chemotherapie hadden gekregen, evenals een gecombineerde analyse van ABCSG 8 en GABG/ARNO 95, ondersteunden deze resultaten.

Het veiligheidsprofiel van Arimidex in deze 3 studies was consistent met het bekende veiligheidsprofiel dat is vastgesteld bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve vroege borstkanker.

Botmineraaldichtheid (BMD)

In het fase III/IV-onderzoek (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ) werden 234 postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve vroege borstkanker, die waren gepland voor behandeling met Arimidex 1 mg/dag, gestratificeerd in groepen met een laag, matig en hoog risico op een breekbaarheidsfractuur. De primaire werkzaamheidsparameter was de analyse van de botmassadichtheid van de lumbale wervelkolom met behulp van DEXA-scanning. Alle patiënten kregen een behandeling met vitamine D en calcium. Patiënten in de laagrisicogroep kregen alleen Arimidex (N=42), die in de matige groep werden gerandomiseerd naar Arimidex plus risedronaat 35 mg eenmaal per week (N=77) of Arimidex plus placebo (N=77) en die in de hoogrisicogroep kregen Arimidex plus risedronaat 35 mg eenmaal per week (N=38). Het primaire eindpunt was verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de botmassadichtheid van de lumbale wervelkolom na 12 maanden.

De hoofdanalyse over 12 maanden heeft aangetoond dat patiënten die al een matig tot hoog risico op een fragiliteitsfractuur liepen, geen afname van hun botmassadichtheid vertoonden (beoordeeld aan de hand van de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom met behulp van DEXA-scans) wanneer zij werden behandeld door gebruik van Arimidex 1 mg/dag in combinatie met risedronaat 35 mg eenmaal per week. Bovendien werd een afname van de BMD gezien die niet statistisch significant was in de laagrisicogroep die alleen met Arimidex 1 mg/dag werd behandeld. Deze bevindingen werden weerspiegeld in de secundaire werkzaamheidsvariabele van verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in totale heup BMD na 12 maanden.

Deze studie levert bewijs dat het gebruik van bisfosfonaten kan worden overwogen bij de behandeling van mogelijk botmineraal verlies bij postmenopauzale vrouwen met beginnende borstkanker die volgens de planning met Arimidex zullen worden behandeld.

Populatie bij kinderen

Arimidex is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen en adolescenten. De werkzaamheid is niet vastgesteld bij de onderzochte pediatrische populaties (zie hieronder). Het aantal behandelde kinderen was te beperkt om betrouwbare conclusies over de veiligheid te trekken. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de mogelijke langetermijneffecten van de behandeling met Arimidex bij kinderen en adolescenten (zie rubriek 5.3).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoeken met Arimidex bij een of meer subgroepen van de pediatrische populatie met een korte gestalte als gevolg van groeihormoondeficiëntie (GHD), testotoxicose, gynaecomastie en het McCune-Albright-syndroom (zie rubriek 4.2).

Korte gestalte als gevolg van groeihormoondeficiëntie

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische studie evalueerde 52 puberale jongens (van 11 tot en met 16 jaar) met GHD die gedurende 12 tot 36 maanden werden behandeld met Arimidex 1 mg/dag of placebo in combinatie met groeihormoon. Slechts 14 proefpersonen op Arimidex voltooiden 36 maanden.

Er werd geen statistisch significant verschil met placebo waargenomen voor de groeigerelateerde parameters van voorspelde volwassen lengte, lengte, hoogte SDS (standaarddeviatiescore), en lengtesnelheid. Definitieve lengtegegevens waren niet beschikbaar. Hoewel het aantal behandelde kinderen te beperkt was om betrouwbare conclusies over de veiligheid te trekken, was er een verhoogd breukpercentage en een trend naar verminderde botmineraaldichtheid in de Arimidex-arm in vergelijking met placebo.

Testotoxicosis

Een open-label, niet-vergelijkend, multi-center onderzoek evalueerde 14 mannelijke patiënten (in de leeftijd van 2 tot 9 jaar) met familiaire, bij mannen beperkte precocieuze puberteit, ook bekend als testotoxicosis, behandeld met een combinatie van Arimidex en bicalutamide. Het primaire doel was om de werkzaamheid en veiligheid van deze combinatietherapie gedurende 12 maanden te beoordelen. Dertien van de 14 ingeschreven patiënten voltooiden 12 maanden van de combinatiebehandeling (één patiënt ging verloren voor follow-up). Er was geen significant verschil in groeisnelheid na 12 maanden behandeling, vergeleken met de groeisnelheid gedurende de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.

Gynaecomastiestudies

Trial 0006 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenterstudie van 82 puberende jongens (in de leeftijd van 11 tot en met 18 jaar) met gynaecomastie die langer dan 12 maanden bestond, behandeld met Arimidex 1 mg/dag of placebo, dagelijks gedurende maximaal 6 maanden. Er werd geen significant verschil waargenomen in het aantal patiënten dat een 50% of grotere vermindering van het totale borstvolume had na 6 maanden behandeling tussen de met Arimidex 1 mg behandelde groep en de placebogroep.

Trial 0001 was een open-label, meervoudige dosis farmacokinetische studie van Arimidex 1 mg/dag bij 36 puberale jongens met gynaecomastie van minder dan 12 maanden duur. De secundaire doelstellingen waren het evalueren van het percentage patiënten met reducties ten opzichte van de uitgangswaarde in het berekende volume van gynaecomastie van beide borsten samen van ten minste 50% tussen dag 1 en na 6 maanden studiebehandeling, en van de verdraagbaarheid en veiligheid van de patiënt. Een afname van 50% of meer van het totale borstvolume werd gezien bij 56% (20/36) van de jongens na 6 maanden.

McCune-Albright Syndroom studie

Trial 0046 was een internationale, multicenter, open-label verkennende studie van Arimidex bij 28 meisjes (van 2 tot ≤10 jaar) met het McCune-Albright Syndroom (MAS). De primaire doelstelling was het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van Arimidex 1 mg/dag bij patiënten met MAS. De werkzaamheid van de studiebehandeling was gebaseerd op het percentage patiënten dat voldeed aan gedefinieerde criteria met betrekking tot vaginale bloedingen, botleeftijd en groeisnelheid.

Er werd geen statistisch significante verandering waargenomen in de frequentie van vaginale bloedingsdagen tijdens de behandeling. Er waren geen klinisch significante veranderingen in Tanner-stadiëring, gemiddeld ovarieel volume, of gemiddeld baarmoedervolume. Er werd geen statistisch significante verandering waargenomen in de snelheid waarmee de botleeftijd tijdens de behandeling toenam in vergelijking met de snelheid tijdens de uitgangswaarde. De groeisnelheid (in cm/jaar) was significant verminderd (p<0,05) van vóór de behandeling tot maand 0 tot maand 12, en van vóór de behandeling tot de tweede 6 maanden (maand 7 tot maand 12).