Associatie tussen pancreasatrofie en verlies van insuline secretiecapaciteit bij patiënten met Type 2 Diabetes Mellitus
- Abstract
- 1. Inleiding
- 1.1. Proefpersonen
- 2. Materialen en Methoden
- 2.1. Antropometrische en biochemische metingen
- 2,2. PV Assessment
- 2.3. Statistische Analyse
- 3. Resultaten
- 3.1. Klinische kenmerken van de patiënten
- 3.2. Vergelijking van PV tussen patiënten met type 2 diabetes en controles
- 3.3. Associatie tussen Pancreas Atrofie en Absolute Insuline Deficiëntie
- 4. Discussie
- Afkortingen
- Gegevensbeschikbaarheid
- Conflicts of Interest
- Bijdragen van de auteurs
- Acknowledgments
Abstract
Doelstellingen. Onderzoeken van veranderingen in pancreasvolume (PV) bij patiënten met verschillende duur van type 2 diabetes en nagaan of pancreasatrofie geassocieerd is met verlies van insulinesecretiecapaciteit. Methoden. Deze cross-sectionele studie (203 patiënten met type 2 diabetes, 93 controles zonder diabetes) werd uitgevoerd van januari 2016 tot december 2017. Patiënten met type 2 diabetes werden verdeeld in 3 groepen: recent gediagnosticeerd (), middellang (duur 3-9 jaar), en langdurig (). Alle patiënten werden gescand met een computergestuurde tomografie van de bovenbuik; PV werd vervolgens berekend door een ervaren technicus. Absolute insuline-deficiëntie werd gedefinieerd als nuchtere . Resultaten. Vergeleken met de PV (cm3) bij de controles, was de gemiddelde PV vergelijkbaar bij patiënten met recent gediagnosticeerde type 2 diabetes (68.8 versus 71.0, ) maar significant verlaagd bij patiënten met middellange (68.8 versus 60.8, ) en lange termijn (68.8 versus 53.1, ) type 2 diabetes. Een soortgelijke trend werd waargenomen voor de PV-index (PV gecorrigeerd voor lichaamsoppervlak en lichaamsmassa-index). Bovendien namen de percentages pancreasatrofie en absoluut insulinetekort toe met de duur van de diabetes. Meervoudige logistische regressie analyse gaf aan dat atrofie van de alvleesklier geassocieerd was met een hogere waarschijnlijkheid van absolute insuline deficiëntie (, ). Conclusies. PV was verminderd bij personen met type 2 diabetes op middellange en lange termijn in vergelijking met personen zonder type 2 diabetes. Over het algemeen was pancreas atrofie geassocieerd met het verlies van insuline secretorische capaciteit bij patiënten met type 2 diabetes.
1. Inleiding
Morfologie van de pancreas is onderzocht met behulp van ultrasonografie, spiraalvormige computerized tomography (CT), en magnetische resonantie beeldvorming . In de algemene bevolking neemt het pancreasvolume lineair toe met de leeftijd tijdens de kinderjaren en de adolescentie, bereikt een plateau tussen de leeftijd van 20 en 60 jaar, en neemt daarna af. Verscheidene pathologische condities (b.v. chronische pancreatitis, diabetes, en carcinoom) beïnvloedden de pancreas morfologie . De morfologie van de pancreas bij patiënten met diabetes is uitgebreid bestudeerd. Er is gerapporteerd dat het pancreasvolume (PV) verminderd was bij patiënten met type 1 diabetes, latente auto-immuun diabetes bij volwassenen (LADA), of sommige specifieke types van diabetes . De morfologie van de pancreas is echter een controversieel kenmerk bij patiënten met type 2 diabetes , waarbij verschillende studies een verminderd PV rapporteerden bij patiënten met type 2 diabetes , terwijl andere studies geen verschil meldden in vergelijking met de normoglycemische controles. Veel factoren kunnen de verschillende conclusies hebben verklaard, zoals body mass index (BMI), lichaamsoppervlak (BSA), abdominale obesitas, en lichaamsgewicht, die sterk gerelateerd waren aan PV bij patiënten met type 2 diabetes . Onlangs wezen onderzoekers op een mogelijke associatie tussen PV en duur van type 2 diabetes , en meer studies zijn gerechtvaardigd om deze kwestie te onderzoeken.
De meeste pancreascapaciteit wordt ingenomen door exocriene pancreasacini . Studies hebben echter aangetoond dat PV positief geassocieerd was met pancreas β-celfunctie bij diabetische patiënten . Bovendien is progressief verlies van insuline secretorische functie een onvermijdelijk gevolg van de natuurlijke geschiedenis van type 2 diabetes . Het is onduidelijk of pancreas atrofie gepaard gaat met verlies van insuline secretorische functie bij patiënten met langdurige diabetes.
Onze vorige studie gaf aan dat patiënten met type 2 diabetes een lagere PV hadden dan de controlegroep . In deze studie hebben we de steekproefomvang uitgebreid, de associatie van PV met de duur van diabetes verder onderzocht, en de relatie tussen PV-kenmerk en verlies van insulinesecretorische capaciteit onderzocht bij patiënten met verschillende duur van type 2 diabetes.
1.1. Proefpersonen
Deze studie werd uitgevoerd aan de Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital van januari 2016 tot december 2017. Patiënten in de leeftijd van 18-75 jaar werden in deze studie opgenomen. Patiënten met diabetes type 2 () werden gerekruteerd bij de intramurale afdeling Endocrinologie en Metabolisme van het Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital. Personen zonder diabetes () werden gerekruteerd van de afdeling Chirurgie. Degenen met een voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis (), kanker (), ernstige lever- of nierdisfunctie (, ; ), of een onduidelijk beeld () werden uitgesloten. Uiteindelijk werden 203 diabetische patiënten en 93 controles geïncludeerd in deze studie. Demografische gegevens werden verzameld uit de dossiers van de patiënten. Alle biochemische parameters werden onderzocht in het laboratorium van de Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital. CT scans werden uitgevoerd op de afdeling Radiologie van het Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital. Volgens de duur van de diabetes werden de patiënten als volgt gecategoriseerd: recent gediagnosticeerd () (), midterm () (), en long term () ().
Alle gevolgde procedures waren in overeenstemming met de ethische normen van de verantwoordelijke commissie voor menselijke experimenten (institutioneel en nationaal) en met de Verklaring van Helsinki van 1975, zoals herzien in 2008. Van alle patiënten werd geïnformeerde toestemming verkregen voor deelname aan de studie.
2. Materialen en Methoden
2.1. Antropometrische en biochemische metingen
Grootte en gewicht werden gemeten volgens standaardmethoden. De lengte werd gemeten tot op 0,1 centimeter nauwkeurig en het gewicht tot op 0,1 kilogram nauwkeurig. BMI (kg/m2) werd berekend als gewicht gedeeld door lengte in het kwadraat. BSA (m2) werd berekend als .
Na een nacht vasten (10-16 uur) werden venusbloedmonsters genomen. Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) werd bepaald met behulp van high-performance vloeistofchromatografie (HLC-73G7; Tosoh, Tokyo, Japan). Het nuchtere C-peptide (FCP) werd gemeten met behulp van elektrochemische luminescentie, en de plasmaglucose werd gemeten met de glucoseoxidase-methode (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Duitsland). Lipidenprofielen werden gemeten met een auto-analyzer (Hitachi 7600; Hitachi, Tokyo, Japan). Absolute insulinedeficiëntie werd gedefinieerd als het niveau van FCP < 0,9 ng/mL.
2,2. PV Assessment
Alle proefpersonen ondergingen een CT-scan van de bovenbuik met de eerder beschreven methode. Scanbeelden werden gecodeerd en geanalyseerd door een ervaren technicus; de omtrek van het gebied van belang werd geannoteerd met de vrije hand met behulp van een Siemens Virtuoso werkstation, het genereren van een alvleesklier gebied voor elke slice. De PV werd berekend door de som van het segmentale gebied vermenigvuldigd met het interval tussen elke slice (5 mm). PV-indices werden berekend als PV gedeeld door BSA (PVI-BSA) of PV gedeeld door BMI (PVI-BMI). Het personeel was geblindeerd voor de klinische informatie van de patiënten wanneer de beelden werden geanalyseerd. Pancreatische atrofie werd gedefinieerd als een van de PV in de controle.
2.3. Statistische Analyse
De Kolmogorov-Smirnov test werd gebruikt om de verdeling van continue variabelen te beoordelen. Normaal verdeelde continue variabelen werden uitgedrukt als de mediaan, abnormaal verdeelde variabelen als de mediaan (interkwartiel bereik), en categorische variabelen als het aantal (percentage). Verschillen in medianen werden onderzocht met de Kruskal-Wallis test tussen drie of vier groepen. Er werd een analyse van een algemeen lineair model uitgevoerd om een algemene vergelijkingswaarde van de gemiddelden (PV, PVI-BSA, en PVI-BMI) tussen vier groepen te bepalen, en de vergelijking tussen de groepen werd vervolgens uitgevoerd met de LSD-methode. Verschillen in proporties werden getest met de chi-kwadraat toets. Meervoudige logistische regressie werd gebruikt om de associatie tussen pancreas atrofie en absolute insuline deficiëntie te onderzoeken, na correctie voor geslacht, leeftijd, duur van diabetes, BMI, HbA1c, totaal cholesterol, en triglyceride. Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS 19.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 19.0.; IBM Corp., Armonk, NY); tweezijdige waarden < 0.05 werden als statistisch significant beschouwd.
3. Resultaten
3.1. Klinische kenmerken van de patiënten
Zoals blijkt uit tabel 1, waren de patiënten met type 2-diabetes ouder en zwaarlijviger en hadden zij hogere niveaus van systolische bloeddruk (SBP), diastolische bloeddruk (DBP), nuchtere plasmaglucose, HbA1c, en mate van hypertensie dan de controlegroep (). Er waren geen significante verschillen in de niveaus van totaal cholesterol, triglyceride, hoge-densiteit lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), lage-densiteit lipoproteïne-cholesterol (LDL-C), BSA, serum creatinine, en alanine transaminase (ALT) tussen de groepen.
|
waarden werden geanalyseerd onder de diabetes subgroepen. † versus de controles; ‡ versus de controles. De gegevens worden gepresenteerd als de mediaan (interkwartielafstand) of voor continue variabelen en het aantal (percentage) voor categorievariabelen. Verschillen in medianen/gemiddelden werden onderzocht met de Kruskal-Wallis test of een algemeen lineair model tussen drie of vier groepen; verschillen in proporties werden getest met de chi-kwadraat test. Afkortingen: BMI: body mass index; BSA: lichaamsoppervlak; DBP: diastolische bloeddruk; FCP: nuchtere C-peptide; FPG: nuchtere plasmaglucose; HDL-C: hoge-densiteit-lipoproteïne-cholesterol; HTN: hypertensie; LDL-C: lage-densiteit-lipoproteïne-cholesterol; ND: niet bepaald; SBP: systolische bloeddruk; TC: totaal cholesterol; TG: triglyceride.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Vergelijking van PV tussen patiënten met type 2 diabetes en controles
Er waren significante verschillen in de gemiddelde PV (cm3) tussen de vier groepen (, Tabel 2). De overeenkomstige gemiddelde PVs waren 68,8 cm3 (controles), 71,0 cm3 (recent gediagnosticeerd), 60,3 cm3 (middellange termijn), en 53,1 cm3 (lange termijn). De recent gediagnosticeerde diabetespatiënten hadden een vergelijkbare PV als de controles. De middellange en lange termijn diabetespatiënten hadden echter een significant lagere PV (cm3) dan de controles (60,8 vs. 68,8, ; 53,1 vs. 68,8, respectievelijk) en de recent gediagnosticeerde diabetespatiënten (60,8 vs. 71,0, ; 53,1 vs. 71,0, respectievelijk). Er waren ook significante verschillen in PV (cm3) tussen middellange- en langetermijndiabetespatiënten (60,8 vs. 53,1, respectievelijk, ). Bovendien hadden patiënten met langdurige diabetes lagere PVI-BSA en PVI-BMI vergeleken met de controles en recent gediagnosticeerde diabetici (alle ).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
PVI-BSA: PV aangepast voor lichaamsoppervlak; PVI-BMI: PV gecorrigeerd voor body mass index. en † vergeleken met de controle. ‡ en # vergeleken met patiënten met . ※ vergeleken met patiënten met duur 3-9 jaar. voor trend werd berekend met een algemeen lineair model.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Associatie tussen Pancreas Atrofie en Absolute Insuline Deficiëntie
Het percentage pancreas atrofie nam sterk toe met de duur, van 3,8% bij recent gediagnosticeerde diabetes, 15,3% bij middellange diabetes, tot 24,7% bij langdurige diabetes ( voor , figuur 1). Ondertussen escaleerde ook het aandeel patiënten met absolute insuline-deficiëntie met de duur van de diabetes ( voor ). Zoals blijkt uit tabel 3, toonde multipele logistische regressieanalyse aan dat pancreasatrofie geassocieerd was met een hogere waarschijnlijkheid van het hebben van absolute insulinedeficiëntie (, ). Bovendien waren PVI-BSA en PVI-BMI nauw geassocieerd met absolute insuline-deficiëntie (, ).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Duur van diabetes werd gecategoriseerd als ≤2 jaar, 3-9 jaar, en ≥10 jaar. Afkortingen: BMI: body mass index; HTN: hypertensie; TC: totaal cholesterol; TG: triglyceride; OR: odds ratio; CI: betrouwbaarheidsindex.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussie
Voor zover wij weten, is dit een van de eerste studies die de associatie tussen pancreasatrofie en absolute insuline deficiëntie onder een Chinese diabetespopulatie onderzoekt. Onze belangrijkste bevindingen zijn (1) patiënten met recent gediagnosticeerde type 2 diabetes hadden een vergelijkbare PV als de controles, (2) PV was verminderd bij patiënten met type 2 diabetes op middellange en lange termijn, en (3) pancreas atrofie was geassocieerd met absolute insuline deficiëntie.
Eerdere bevindingen over de pancreas morfologie bij patiënten met type 2 diabetes waren controversieel. Er waren drie studies die een verminderde PV rapporteerden bij patiënten met type 2 diabetes. Onze vorige studie meldde ook een verminderde PV bij type 2 diabetes . Echter, de relatie tussen PV en de duur van diabetes is niet volledig onderzocht bij patiënten met type 2 diabetes. Eén studie meldde dat de PV afnam bij patiënten met in vergelijking met die met een duur van minder dan 5 jaar , maar PV bij patiënten met langdurige diabetes is niet onderzocht. Uit deze studie bleek dat de PV afnam bij patiënten met type 2-diabetes op middellange en lange termijn en dat pancreasatrofie vaker voorkwam bij patiënten met type 2-diabetes op lange termijn. Bovendien hadden patiënten met recent gediagnosticeerde type 2 diabetes een PV die vergelijkbaar was met die van de normoglycemische controles. Daarom kan een verschil in duur gedeeltelijk de inconsistente conclusies verklaren van PV kenmerken bij patiënten met type 2 diabetes uit eerdere studies.
Vorige studies gaven aan dat PV positief geassocieerd was met β cel functie ; deze studie toonde aan dat pancreas atrofie positief geassocieerd was met absolute insuline deficiëntie. Het mechanisme van de correlatie tussen PV en β cel secretorische functie was gecompliceerd. Aan de ene kant wordt verondersteld dat het pancreasvolume het aantal eilandjes en de insulinesecretiecapaciteit weergeeft. De pancreaseilandjes konden genoeg insuline afscheiden om de bloedglucosespiegel te handhaven bij ratten na 50% pancreatectomie. Bij mensen hebben patiënten die meer dan 80% pancreatectomie ondergingen een hoge incidentie van diabetes (66,7%) en alle patiënten die meer dan 90% pancreatectomie ondergingen werden diabetisch . Anderzijds wordt de insulinesecretiecapaciteit van de eilandjes zeer belangrijk geacht voor het behoud van PV. De beta-cel reguleert de groei en amylase synthese van pancreas acinar cellen via de islet-acinar as . Een recente studie toonde aan dat een significante verandering in de onregelmatigheid van de pancreas grenzen optrad na herstel van de normale insuline secretie .
Er waren enkele beperkingen in deze studie. Ten eerste, dit is een cross-sectionele studie. Ten tweede is de exocriene secretiefunctie van de pancreas niet bepaald, waarvan wordt verondersteld dat deze afneemt bij patiënten met langdurige type 2 diabetes. Ten derde is de steekproef mogelijk niet groot genoeg om de associatie tussen pancreasatrofie en absoluut insulinetekort te onderzoeken naar gelang de duur van type 2 diabetes. De 95% CI is echter nog steeds breed voor de kans op pancreasatrofie geassocieerd met absolute insulinetekort in de totale steekproef van diabetespatiënten (, ).
In conclusie, PV was verminderd bij patiënten met type 2 diabetes op middellange en lange termijn, maar niet bij recent gediagnosticeerde diabetische personen. Atrofie van de pancreas was geassocieerd met het verlies van insulinesecretiecapaciteit bij patiënten met type 2-diabetes. Longitudinale studies met een grote steekproefomvang zijn nodig om het verband tussen pancreasatrofie en absolute insulinetekort verder te bestuderen.
Afkortingen
| CT: | Computed tomography |
| FCP: | Fasting C-peptide |
| FPG: | Fasting plasma glucose |
| BMI: | Body mass index |
| BSA: | Body surface |
| TC: | Total cholesterol |
| TG: | Triglyceriden |
| HDL-C: | High-density lipoprotein-cholesterol |
| LDL-C: | Low-density lipoprotein-cholesterol |
| SBP: | Systolische bloeddruk |
| DBP: | Diastolische bloeddruk |
| PV: | Pancreas volume |
| PVI-BMI: | Pancreas volume index gecorrigeerd voor BMI |
| PVI-BSA: | Pancreas volume index gecorrigeerd voor BSA. |
Gegevensbeschikbaarheid
De gegevens zijn beschikbaar met toestemming van de corresponderende auteur.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben.
Bijdragen van de auteurs
Jun Lu voerde de statistische analyse uit en schreef het manuscript; Meixiang Guo en Hongtao Wang droegen bij aan de gegevensverzameling; Haibin Pan las het CT-beeld en evalueerde het pancreasvolume; Liang Wang, Xuemei Yu, en Xueli Zhang namen deel aan het ontwerp van deze studie en beoordeelden het manuscript. Alle auteurs hebben het uiteindelijke manuscript gelezen en goedgekeurd.
Acknowledgments
Dit werk werd ondersteund door een onderzoeksprogramma voor de Shanghai Health and Family Planning Commission (20154Y0088) en een onderzoeksprogramma voor het Shanghai Fengxian District Science and Technology Committee (20161001).