Association between anthraquinone laxatives and colorectal cancer: protocol for a systematic review and meta-analysis

Dit protocol is geschreven volgens de Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols richtlijnen en is geregistreerd op PROSPERO (registratie ID CRD42019125414).

Kiesbaarheidscriteria

Studies zullen worden geselecteerd volgens de hieronder beschreven geschiktheidscriteria.

Opzet van de studies

Wij zullen zowel klinische trials als observationele cohortstudies, prospectief of retrospectief, voor inclusie in aanmerking nemen. Ook case-controlstudies worden opgenomen. Cross-sectionele observatiestudies worden uitgesloten. Ook reviews en meta-analyses, brieven aan de redacteur, case reports, case series en expert opinions worden uitgesloten.

Deelnemers

Wij zullen studies overwegen die zijn uitgevoerd op proefpersonen die AQ’s als oraal laxeermiddel gebruiken, met uitsluiting van studies die patiënten met een voorgeschiedenis van kanker omvatten. Er worden geen beperkingen ten aanzien van de leeftijd van de proefpersonen toegepast.

Interventies

We nemen de volgende plantaardige AQ-lysmiddelen in overweging:

• Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

• Frangula (Rhamnus frangula)

• Cascara (Rhamnus purshiana, syn. Cascara sagrada)

• Rubarber (Rheum officinale, R. palmatum)

• Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. arborescens)

Wij zullen ook alle actieve AQ-verbindingen in aanmerking nemen, zoals: physcion, chrysophanol, rhein, dantron, emodin, aloe-emodin, en senna-glucosiden (sennoside A en B) . Bijkomende actieve bestanddelen of interventies die AQ laxeermiddelen bevatten, die hierboven niet zijn vermeld en die zijn opgespoord door screening van opgehaalde referenties of in de bibliografieën van geëvalueerde studies, zullen ook in aanmerking worden genomen.

Studies over patiënten die met meer dan één van de bovengenoemde AQ laxeermiddelen worden medebehandeld, zullen ook worden opgenomen.

Vergelijkers

Wij zullen studies overwegen die het effect van de bovengenoemde AQ laxeermiddelen evalueren in vergelijking met geen behandeling en/of in vergelijking met niet-AQ laxeermiddelen.

Uitkomsten

Wij zullen studies opnemen die het primaire veiligheidsresultaat “CRC” en/of studies die het secundaire veiligheidsresultaat “melanosis coli” evalueren.

In studies die ten minste een van de bovengenoemde veiligheidsuitkomsten evalueren, zullen we ook de volgende AE’s in aanmerking nemen:

1. Gastro-intestinale bloedingen

2. Wijzigingen in de gastro-intestinale motiliteit

3. Kans op afhankelijkheid

Wij zullen ook rekening houden met alle andere AE’s die door behandelde proefpersonen in de geïncludeerde studies werden ervaren; AE’s zullen worden gedefinieerd op basis van de definities van de auteurs.

Timing

Er geldt geen beperking ten aanzien van de timing. We definiëren een gebruik van AQ laxeermiddelen minder dan 2 weken als “kortdurend” gebruik, terwijl “langdurig” gebruik zal worden aangeduid als gebruik langer dan 2 weken.

Ongeacht het tijdstip van aanvang, zullen we elke diagnose van CRC opnemen bij patiënten die langer dan 2 weken zijn blootgesteld aan AQ laxeermiddelen (“langdurig” gebruik). Vervolgens zullen wij een stratificatie uitvoeren op basis van de latentietijd, rekening houdend met de klinische kenmerken van elke patiënt en de gebeurtenissen van CRC van geval tot geval evalueren. Daartoe zullen wij, indien nodig, gegevens op het niveau van de individuele patiënt opvragen bij de auteurs van de geïncludeerde originele studies.

Setting

Er zal geen beperking zijn naar type setting.

Taal

Wij zullen artikelen includeren die in elke taal zijn geschreven.

Informatiebronnen en zoekstrategie

Elektronische zoekacties zullen worden uitgevoerd in de databases MEDLINE, Embase, Scopus, de Cochrane Library, Google Scholar, en Clinicaltrials.gov.

De MEDLINE-zoekstrategie wordt hieronder beschreven:

1. (anthraquinon* OR anthrachinon* OR anthraquinonoid* OR carmine* OR cascara* OR emodin* OR senna* OR cassia* OR frangula* OR rhamnus* OR rheum OR rumex* OR rabarber* OR aloe* OR sennosid* OR physcion* OR chrysophanol* OR rhein* OR dantron* OR laxativ* OR propulsiv* OR “anthraquinones” OR “laxatives”)

1. (kanker* OR carcinom* OR neoplas* OR tumor OR tumoral OR tumorigen* OR malignan* OR oncogen* OR mutagen* OR oncolog* OR “neoplasms”) AND (intestinaal* OR colon* OR rectaal* OR colorectaal*)

2. (“Hyperpigmentatie” OR melanose* OR pigment*)

3. (case reports OR comment OR editorial OR guideline OR meta-analyse OR praktijkrichtlijn OR review OR systematisch)

4. (Frans OR Spaans OR Duits OR Chinees OR hindi OR arabisch OR italiaans OR turks OR zweeds OR deens)

5. 2 OR 3

6. 1 AND 6

7. 7 NOT 4 NOT 5

De MEDLINE-zoekstrategie zal worden aangepast aan de syntaxis en onderwerpshoofdingen van Embase, Scopus, de Cochrane Library, en Google Scholar.

Records zullen op dezelfde dag uit alle bronnen worden opgehaald.

De zoekstrategie zal tegen het einde van de review worden bijgewerkt, nadat deze is gevalideerd om ervoor te zorgen dat de MEDLINE strategie een groot deel van de in aanmerking komende studies ophaalt die op welke manier dan ook zijn gevonden en in MEDLINE zijn geïndexeerd.

Study records

Data management

De opgehaalde records zullen worden beheerd met behulp van de software EndNote™.

Selectieproces

Twee review auteurs zullen onafhankelijk van elkaar de opgehaalde records screenen. De twee review auteurs zullen onafhankelijk van elkaar studies voor inclusie identificeren door de titels en abstracts van de zoekresultaten te screenen en diegene die irrelevant werden geacht te elimineren. We zullen full-text artikels ophalen voor alle referenties die minstens één van de review auteurs zal identificeren voor mogelijke inclusie.

We zullen studies selecteren voor inclusie op basis van de review van full-text artikels. We zullen discrepanties oplossen door middel van discussie.

Geen van de reviewauteurs zal blind zijn voor de tijdschrifttitels of voor de studie-auteurs of instellingen.

Gegevensverzameling

Twee reviewauteurs zullen onafhankelijk van elkaar gegevens extraheren uit de geïncludeerde studies.

De geabstraheerde gegevens zullen demografische informatie, methodologie, interventiegegevens, alle gerapporteerde klinisch relevante aandoeningen, en uitkomsten bevatten. De gegevens worden geëxtraheerd op het niveau van de onderzoeksarm. We zullen discrepanties tussen auteurs oplossen door middel van discussie.

Data items

De geëxtraheerde gegevens zullen de naam van de auteurs van de studie en het jaar van publicatie, de studieopzet en kenmerken (met inbegrip van enkelvoudige of dubbele blindering en randomisatie), het land waar de deelnemers werden gerekruteerd, en eventuele financieringsbronnen bevatten.

Zoals voor de populatie, zullen we de leeftijd van de proefpersonen, en klinisch relevante comorbiditeiten extraheren.

Wat de interventie en de comparator betreft, zullen wij het actieve principe van de experimentele interventie, de toedieningsweg, de behandelingsdosering en de duur van de behandeling extraheren.

Wij zullen het aantal gerandomiseerde deelnemers extraheren, het aantal deelnemers dat in de analyse is opgenomen, het aantal deelnemers met gebeurtenissen voor binaire uitkomsten, effectgroottemetingen (d.w.z, odds ratio (OR)) en variabelen die in het multivariabele model worden opgenomen als potentiële confounders, indien van toepassing. Waar mogelijk zullen we resultaten gebruiken van een intention-to-treat analyse.

Uitkomsten en prioritering

Het primaire veiligheidsresultaat is het aantal personen bij wie de diagnose “CRC” wordt gesteld, op het totale aantal behandelde patiënten.

Het secundaire veiligheidsresultaat is het aantal gevallen van “melanosis coli”, op het totale aantal behandelde patiënten.

Voor alle uitkomsten geldt dat wanneer OR en bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen (CI’s) worden gerapporteerd, deze worden getransformeerd naar absolute aantallen.

Alle AE, indien aanwezig, worden geïdentificeerd op basis van specifieke definities van de auteurs en worden geclassificeerd met behulp van de MedDRA-classificatie, volgens voorkeurstermen (PT) en systeemorgaanklasse (SOC) classificatie.

Risico van bias

Twee reviewauteurs zullen onafhankelijk van elkaar de geïncludeerde studies beoordelen op bias. Om het risico op vertekening van de geïncludeerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken te beoordelen, zullen wij het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions volgen. Meer specifiek zullen we het risico op vertekening beoordelen voor de volgende domeinen: selectie (random sequence generatie; allocation concealment), uitvoering (blindering van deelnemers en personeel), detectie (blindering van de uitkomst), uitval (onvolledige uitkomstgegevens), rapportage (selectieve rapportage), en andere onduidelijke vertekening.

Om het risico op vertekening van observationele studies te beoordelen, zullen we de Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale volgen. Specifiek voor geïncludeerde cohortstudies zullen wij de volgende domeinen in overweging nemen: selectie (representativiteit van het blootgestelde cohort, selectie van het niet-blootgestelde cohort, vaststelling van blootstelling, afwezigheid van uitkomst van belang aan het begin van de studie), vergelijkbaarheid, en uitkomst (beoordeling van uitkomst, gepaste lengte van follow-up, adequaatheid van follow-up van cohorten).

Voor elk domein in de twee instrumenten zullen wij de procedures beschrijven die voor elke studie zijn uitgevoerd, inclusief woordelijke citaten. Op basis van de geëxtraheerde informatie zal een oordeel worden geveld over het mogelijke risico op vertekening op elk domein, gaande van “laag risico” tot “hoog risico”.

De oordelen zullen onafhankelijk van elkaar worden geveld door twee review-auteurs; meningsverschillen zullen eerst door discussie worden opgelost en vervolgens door overleg met een derde auteur.

Wij zullen grafische weergaven van potentiële bias binnen geïncludeerde studies berekenen, met behulp van de software RevMan 5.3 (Review Manager 5.3).

Datasynthese

Indien studies voldoende homogeen zijn wat betreft opzet en comparator, zullen wij de resultaten synthetiseren met behulp van een meta-analyse.

Metingen van behandeleffect

Alle beschouwde uitkomsten zijn gebaseerd op dichotome gegevens. Op grond van de beoordeling van de statistische heterogeniteit zullen wij, indien van toepassing, voor alle beschouwde uitkomsten een meta-analyse uitvoeren met behulp van een random-effectmodel binnen een frequentistisch kader. Wij zullen gepoolde OR’s berekenen door de schattingen die in elke studie zijn gerapporteerd, te combineren met behulp van de Mantel-Haenszel-methode met willekeurig effect.

Voor alle andere AE’s zal geen kwantitatieve synthese worden uitgevoerd, en de proporties van elke gerapporteerde AE zullen op studieniveau worden beschreven.

Analyse-eenheid

Alle analyses zullen worden uitgevoerd per onderzoeksarm, in plaats van op individueel patiëntniveau.

Omgaan met ontbrekende gegevens

De auteurs van de studies zullen worden benaderd om de ontbrekende gegevens te verkrijgen. Indien ontbrekende gegevens niet kunnen worden verkregen, zal de studie worden uitgesloten van de betreffende analyse.

Beoordeling van heterogeniteit

We zullen de klinische heterogeniteit evalueren door de variabiliteit in kenmerken van deelnemers tussen studies en in studiekarakteristieken (studieopzet, interventie, follow-up) in overweging te nemen.

Wij zullen de statistische heterogeniteit tussen de studies evalueren met behulp van de I-kwadraat- en Cochran’s Q-tests, en de publicatiebias met behulp van plots van de standaardfout ten opzichte van de effectschatting (bias zal waarschijnlijk asymmetrie in dergelijke plots veroorzaken) of met behulp van formele tests zoals die van Egger of soortgelijke tests.

Als er hoge niveaus van heterogeniteit bestaan (I-kwadraat ≥ 50% of P < 0,1), zullen we proberen de bron van heterogeniteit te verklaren door subgroep- of gevoeligheidsanalyses uit te voeren.

Subgroep- en gevoeligheidsanalyse

Indien mogelijk zullen subgroepanalyses worden uitgevoerd voor verschillende AQ-verbindingen, dagelijkse doseringen, en duur van de behandeling (d.w.z.,

Extra subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd, indien van toepassing, volgens de klinische kenmerken van patiënten in geïncludeerde studies.

We zullen een gevoeligheidsanalyse uitvoeren met alleen klinische studies versus alleen observationele studies. Indien mogelijk, zal een tweede sensitiviteitsanalyse worden uitgevoerd met alleen klinische trials van hoge kwaliteit.

Metabiases

Om te bepalen of er sprake is van rapportagebias in geïncludeerde klinische trials, zullen wij evalueren of het protocol van de klinische trial is gepubliceerd vóór de werving van studiepatiënten. Voor studies die na juli 2005 zijn gepubliceerd, zullen wij het Clinical Trial Register op ClinicalTrials.gov doorlichten. Wij zullen nagaan of er sprake is van selectieve rapportage van uitkomsten (outcome reporting bias). De mogelijke vertekening van de rapportage zal worden geëvalueerd met behulp van funnel plots (indien ≥ 10 studies aanwezig zijn).

Confidence in cumulative estimate

De kwaliteit van het bewijs zal worden beoordeeld met behulp van de Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation working group (GRADE) schaal, waarbij de domeinen risico op vertekening, consistentie, directheid, precisie, en publicatievertekening in overweging worden genomen. De kwaliteit zal worden beoordeeld als hoog, matig, laag, of zeer laag.