Auryxia

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Hyperfosfatemie Bij Chronische Nierziekte Bij Dialyse

ijzer bindt diëetfosfaat in het maagdarmkanaal en slaat neer als ijzer(III)fosfaat. Deze verbinding is onoplosbaar en wordt in de ontlasting uitgescheiden. Door fosfaat in het maagdarmkanaal te binden en de absorptie te verminderen, verlaagt ijzercitraat de fosfaatconcentratie in het serum.

Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis

Ferri-ijzer wordt in het maagdarmkanaal gereduceerd van de ferri- naar de ferro-vorm door ferri-reductase. Na transport door de enterocyten naar het bloed circuleert geoxideerd ferri-ijzer gebonden aan het plasma-eiwit transferrine, en kan worden opgenomen in hemoglobine.

Pharmacodynamics

Hyperfosfatemia In Chronic Kidney Disease On Dialysis

Auryxia verlaagt de serumfosforspiegels en er is ook aangetoond dat de serumijzerparameters stijgen, waaronder ferritine, ijzer en TSAT. Bij dialysepatiënten die werden behandeld met Auryxia voor hyperfosfatemie in een 52 weken durend onderzoek waarbij ook intraveneus ijzer kon worden toegediend, stegen de gemiddelde (SD) ferritinegehalten van 593 (293) ng/mL tot 895 (482) ng/mL, stegen de gemiddelde (SD) TSAT-gehalten van 31% (11) tot 39% (17) en stegen de gemiddelde (SD) ijzergehalten van 73 (29) mcg/dL tot 88 (42) mcg/dL. Bij patiënten die met actieve controle werden behandeld, bleven deze parameters daarentegen relatief constant.

Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis

Auryxie kan het hemoglobinegehalte verhogen en heeft ook een verlaging van het serumfosforgehalte tot gevolg. Bij patiënten met chronische nierziekte die niet werden gedialyseerd en die werden behandeld met Auryxia voor bloedarmoede door ijzertekort in een 16 weken durendplacebo-gecontroleerd onderzoek, daalde het gemiddelde (SD) fosforgehalte van 4,23 (0,91) mg/dL bij aanvang tot 3,72 (0,60) mg/dL. Ter vergelijking, bij patiënten die werden behandeld met placebocontrole, daalde de gemiddelde (SD) fosforspiegel van 4,12(0,68) mg/dL bij aanvang tot 3,87 (0,68) mg/dL.

Farmacokinetiek

Absorptie en distributie

Formele farmacokinetische studies zijn niet uitgevoerd met Auryxia. Onderzoek van serum ijzerparameters heeft aangetoond dat er systemische absorptie is van ijzer uit Auryxia.

Drug Interaction Studies

In vitro

Van de geneesmiddelen die zijn gescreend op een interactie met ferriccitraat in vitro, toonde alleen doxycycline het potentieel voor interactie met ten minste 70% daling in de concentratie. Deze interactie kan worden vermeden door de toediening van doxycycline en ijzercitraat te spreiden.

In vivo

Zes geneesmiddeleninteractiestudies (N=26-60/studie) werden uitgevoerd om de effecten vast te stellen van Auryxia (toegediend als 3 x 2 g/dag met de maaltijden) op de dispositie van gelijktijdig oraal toegediende clopidogrel,ciprofloxacine, digoxine, diltiazem, glimepiride en losartan bij gezonde proefpersonen. Met uitzondering van ciprofloxacine veranderde Auryxia de systemische blootstelling van de geteste geneesmiddelen niet, zoals gemeten door de oppervlakte onder de curve (AUC) en de Cmax van de geteste geneesmiddelen bij gelijktijdige toediening met Auryxia of bij toediening 2 uur later. Auryxia verminderde de relatieve biologische beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende ciprofloxacine met ongeveer 45%. Er was echter geen interactie wanneer Auryxia en ciprofloxacine 2 uur na elkaar werden ingenomen.Bijgevolg moet ciprofloxacine ten minste 2 uur vóór of na de toediening van Auryxia worden ingenomen.

Klinische studies

Hyperfosfatemie bij chronische nieraandoeningen bij dialyse

Het vermogen van Auryxia om het serumfosfor te verlagen bij patiënten met CKD bij dialyse werd aangetoond in gerandomiseerde klinische studies:een 56 weken durende, veiligheids- en werkzaamheidsstudie, bestaande uit een 52 weken durende, actieve gecontroleerde fase en een 4 weken durende, placebogecontroleerde, gerandomiseerde ontwenningsperiode, en een 4 weken durende, open-label studie met verschillende vaste doses van Auryxia.Beide proeven sloten proefpersonen uit die een absolute behoefte hadden aan aluminium bevattende geneesmiddelen bij de maaltijd.

Studie KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Studie KRX-0502-304 was een lange termijn, gerandomiseerde, gecontroleerde, veiligheids- en werkzaamheidsstudie. Na een uitwasperiode van 2 weken waarin fosfaatbinders werden vastgehouden, werden patiënten met een gemiddeld serumfosfor van 7,5mg/dL tijdens de uitwas gerandomiseerd 2:1 naar Auryxia (N=292) of actieve controle (calciumacetaat en/of sevelamercarbonaat; N=149). De meerderheid (>96%) van de proefpersonen was aan hemodialyse. De startdosis van Auryxia was 6 tabletten per dag, verdeeld over de maaltijden. De startdosis van de actieve controle was de dosis van de patiënt voorafgaand aan de uitwasperiode. De dosis fosfaatbinder werd naar behoefte verhoogd of verlaagd om de serumfosforspiegel tussen 3,5 en 5,5mg/dL te houden, tot een maximum van 12 tabletten per dag.

Zoals te zien is in onderstaande figuur, daalde de serumfosforspiegel na aanvang van de therapie. Het fosforverlagende effect bleef gehandhaafd gedurende 52 weken behandeling.

Figuur 1: Serumfosforcontrole gedurende 52 weken

Na afloop van de 52 weken durende actief gecontroleerde fase kwamen met Auryxia behandelde patiënten in aanmerking voor een 4 weken durende placebogecontroleerde, gerandomiseerde terugtrekkingsfase, waarin de patiënten opnieuw werden gerandomiseerd in een 1:1-verhouding om Auryxia te krijgen:1 verhouding om Auryxia (N=96) of placebo (N=96) te ontvangen. Tijdens de placebogecontroleerde periode steeg de serumfosforconcentratie bij placebo met 2,2 mg/dL in vergelijking met patiënten die Auryxia bleven krijgen.

Tabel 3: Effect van Auryxia op serumfosfor tijdens gerandomiseerde ontwenning

0001a

Primair eindpunt (week 56)	Auryxia	Placebo	Treatment Difference (95% CI)	p-waarde
Serumfosfor (mg/dL)
gemiddelde uitgangswaarde (week 52)	5.12	5.44
Gemiddelde verandering ten opzichte van uitgangswaarde (week 56)	-0.24	1.79	-2.18 (-2.59, -1.77)	<0.0001a	0.79
a Het LS gemiddelde behandelingsverschil en de p-waarde voor de verandering in gemiddelde werden gecreëerd via een ANCOVA-model met behandeling als vast effect en Week-52 uitgangssituatie (fosfor) als covariaat. Verschillen tussen behandelingen werden berekend als het LS-gemiddelde (Auryxia)- LS-gemiddelde (placebo of actieve controle).

Noot: Analyses met ANCOVA waarbij de laatste observatie werd doorgevoerd. ANCOVA=analyse van covariantie; CI=betrouwbaarheidsinterval.

Studie KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Na een wasbeurt van 1 tot 2 weken van alle fosfaatbindende middelen, werden 154 patiënten met hyperfosfatemie (gemiddeld fosforgehalte van 7.5 mg/dL) en CKD met dialyse werden gerandomiseerd in een 1:1:1 verhouding naar 1, 6 of 8 tabletten/dag van Auryxia gedurende 4 weken. Auryxia werd tijdens de maaltijd toegediend; proefpersonen die 1 tablet/dag kregen, kregen de instructie het bij hun grootste maaltijd van de dag in te nemen, en proefpersonen die 6 of 8 tabletten/dag kregen, namen verdeelde doses in willekeurige verdeling tijdens de maaltijd. Dosisafhankelijke verminderingen van inserumfosfor werden waargenomen op dag 7 en bleven relatief stabiel tijdens de duur van de behandeling. De aangetoonde verlagingen van de gemiddelde serumfosfor vanaf de uitgangswaarde tot week 4 waren significant groter met 6 en 8 tabletten/dag dan met 1 tablet/dag (p<0,0001). De gemiddelde afname in serumfosfor bij week 4 was 0,1 mg/dL met 1 tablet/dag, 1,9 mg/dL met 6 tabletten/dag, en 2,1 mg/dL met 8 tabletten/dag.

Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis

Study KRX-0502-306 (NCT 02268994)

De werkzaamheid van Auryxia voor de behandeling van anemie door ijzertekort bij volwassen patiënten met CKD die niet worden gedialyseerd, werd aangetoond in een 24 weken durende studie bestaande uit een 16 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, werkzaamheidsperiode, gevolgd door een 8 weken durende open-label veiligheidsverlengingsperiode waarin alle patiënten die in de studie bleven, inclusief de placebogroep, Auryxia kregen. Patiënten met eGFR <60 mL/min/1,73m², die orale ijzersupplementen niet verdroegen of een inadequate therapeutische respons hadden, met Hgb ≥ 9,0 g/dL en ≤ 11,5 g/dL, serumferritine≤ 200 ng/mL en TSAT ≤ 25% werden opgenomen in de studie. De patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met ofwel Auryxia (n=117) of placebo (n= 117). Dosering met Auryxia of placebo werd gestart met 3 tabletten/dag bij de maaltijd. Dosis titratie kon plaatsvinden in de weken 4, 8 en 12 tijdens de gerandomiseerde periode, en in de weken 18 en 20 tijdens de veiligheidsverlengingsperiode op basis van de Hgb-respons. Gebruik van oraal of intraveneus ijzer, erytropoëse stimulerende middelen (ESA’s) was op geen enkel moment tijdens het onderzoek toegestaan.

De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 65 jaar (range 26 tot 93); 63% was vrouw, 69% Kaukasisch, 30% Afro-Amerikaan en <2% was van een ander ras.

De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het percentage proefpersonen dat een toename in Hgb van≥ 1,0 g/dL bereikte op enig tijdstip tussen de uitgangswaarde en het einde van de 16 weken durende gerandomiseerde periode.

Tabel 4: Werkzaamheid van Auryxia bij ijzergebreksanemie bij chronische nieraandoeningen (niet op dialyse)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-waarde
Participatie van patiënten die een toename in hemoglobine bereiken van > 1.0 g/dL op enig tijdstip tijdens de 16 weken durende gerandomiseerde periode	52%	19%	<0.001

Tijdens de 16 weken durende gerandomiseerde periode had 49% van de proefpersonen in de Auryxia-arm en 15% van de proefpersonen in de placebo-arm (p <0.001) had een gemiddelde verandering in hemoglobine ten opzichte van de uitgangswaarde ≥ 0,75g/dL over elke periode van 4 weken, op voorwaarde dat een stijging van ten minste 1,0 g/dL tijdens die periode van 4 weken had plaatsgevonden. Stijgingen in gemiddelde hemoglobine (0,75 ± 0,09g/dL), serumferritine (163 ± 9 ng/mL) en transferrineverzadiging (18 ± 1%) werden waargenomen vanaf de uitgangswaarde tijdens de 16 weken durende gerandomiseerde periode in de Auryxia-arm.