Avinza

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

VOORZORGSMAATREGELEN

Verslaving, misbruik en verkeerd gebruik

AVINZA bevat morfine, een gereguleerde stof van lijst II. Als opioïde stelt AVINZA gebruikers bloot aan de risico’s van verslaving, misbruik en verkeerd gebruik. Omdat producten met gewijzigde afgifte, zoals AVINZA, het opioïd over een langere periode afgeven, is er een groter risico op overdosering en overlijden door de grotere hoeveelheid morfine die aanwezig is.

Hoewel het risico op verslaving bij elk individu onbekend is, kan het voorkomen bij patiënten die AVINZA op de juiste manier voorgeschreven krijgen en bij degenen die het middel illegaal verkrijgen. Verslaving kan optreden bij aanbevolen doses en als het geneesmiddel wordt misbruikt of verkeerd wordt gebruikt.

Beoordeel het risico van elke patiënt op opioïdenverslaving, -misbruik of -misbruik voordat AVINZA wordt voorgeschreven, en controleer alle patiënten die AVINZA krijgen op de ontwikkeling van deze gedragingen of aandoeningen. De risico’s zijn verhoogd bij patiënten met een persoonlijke of familieanamnese van middelenmisbruik (inclusief drugs- of alcoholverslaving of -misbruik) of psychische aandoeningen (bijv. zware depressie). Patiënten met een verhoogd risico kunnen opioïdformuleringen met gemodificeerde afgifte zoals AVINZA worden voorgeschreven, maar gebruik bij dergelijke patiënten vereist intensieve counseling over de risico’s en het juiste gebruik van AVINZA, samen met intensieve controle op tekenen van verslaving, misbruik en verkeerd gebruik.

Misbruik of misbruik van AVINZA door het vermalen, kauwen, snuiven of injecteren van het opgeloste product zal resulteren in de ongecontroleerde toediening van morfine en kan leiden tot overdosering en overlijden.

Opioïde agonisten zoals AVINZA zijn gewild bij druggebruikers en mensen met verslavingsstoornissen en zijn onderhevig aan criminele diversificatie.Overweeg deze risico’s bij het voorschrijven of verstrekken van AVINZA. Strategieën om deze risico’s te verminderen zijn onder meer het voorschrijven van het geneesmiddel in de kleinst mogelijke hoeveelheid en het adviseren van de patiënt over de juiste verwijdering van ongebruikte geneesmiddelen. Neem contact op met de beroepsvereniging van de staat of de overheidsinstantie voor gereguleerde stoffen voor informatie over het voorkomen en opsporen van misbruik of oneigenlijk gebruik van dit product.

Life-Threatening Respiratory Depression

Serious, life-threatening, or fatal respiratorydepression has been reported with the use of modified-release opioids, evenwhen when used as recommended. Ademhalingsdepressie als gevolg van opioïdengebruik kan, indien niet onmiddellijk herkend en behandeld, leiden tot ademhalingsstilstand en de dood.Behandeling van ademhalingsdepressie kan bestaan uit nauwkeurige observatie, ondersteunende maatregelen en het gebruik van opioïdantagonisten, afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt. Kooldioxide(CO2)-retentie als gevolg van door opioïden veroorzaakte ademhalingsdepressie kan de sederende effecten van opioïden verergeren.

Een ernstige, levensbedreigende of fatale ademhalingsdepressie kan zich op elk moment tijdens het gebruik van AVINZA voordoen, maar het risico is het grootst tijdens het begin van de behandeling of na verhoging van de dosis. Houd patiënten nauwlettend in de gaten voor ademhalingsdepressie bij aanvang van de therapie met AVINZA en na dosisverhogingen.

Om het risico van ademhalingsdepressie te verminderen, zijn juiste dosering en titratie van AVINZA essentieel. Overschatting van de AVINZA-dosis bij conversie van patiënten van een ander opioïdproduct kan leiden tot fatale overdosering bij de eerste dosis.

Accidentele inname van zelfs maar één dosis AVINZA, vooral door kinderen, kan leiden tot ademhalingsdepressie en de dood als gevolg van een overdosis morfine.

Neonataal Opioïdonttrekkingssyndroom

Langdurig gebruik van AVINZA tijdens de zwangerschap kan resulteren in onttrekkingsverschijnselen bij de pasgeborene. Neonataal opioïdonttrekkingssyndroom kan, in tegenstelling tot opioïdonttrekkingssyndroom bij volwassenen, levensbedreigend zijn als het niet wordt herkend en behandeld, en vereist behandeling volgens protocollen ontwikkeld door neonatologie-experts. Als opioïdgebruik voor een langere periode nodig is bij een zwangere vrouw, adviseer de patiënt dan over het risico van neonataal opioïdonttrekkingssyndroom en zorg dat de juiste behandeling beschikbaar is.

Neonataal opioïdonttrekkingssyndroom presenteert zich als irriteerbaarheid, hyperactiviteit en abnormaal slaappatroon, hoog gehuil, tremor, braken, diarree en het niet aankomen in gewicht. Het begin, de duur en de ernst van het neonatale opioïdonttrekkingssyndroom variëren afhankelijk van het gebruikte specifieke opioïd, de duur van het gebruik, het tijdstip en de hoeveelheid van het laatste gebruik door de moeder, en de snelheid van eliminatie van het geneesmiddel door de pasgeborene.

Interacties met middelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken

Patiënten mogen geen alcoholische dranken of producten op recept of zonder recept gebruiken die alcohol bevatten terwijl zij AVINZA-therapie gebruiken. De gelijktijdige inname van alcohol met AVINZA kan leiden tot verhoogde plasmalevels en een mogelijk fatale overdosis morfine.

Hypotensie, diepe sedatie, coma, ademhalingsdepressie en de dood kunnen het gevolg zijn als AVINZA gelijktijdig wordt gebruikt met alcohol of andere middelen die het centrale zenuwstelsel (CZS) onderdrukken (bijv, sedativa, anxiolytica, hypnotica, neuroleptica, andere opioïden).

Bij het overwegen van het gebruik van AVINZA bij een patiënt die een CNS-depressivum gebruikt, moet de duur van het gebruik van het CNS-depressivum en de respons van de patiënt worden beoordeeld, inclusief de mate van tolerantie die zich heeft ontwikkeld tegen de CNS-depressie. Beoordeel ook het gebruik van alcohol of illegale drugs die een depressie van het CZS veroorzaken. Indien besloten wordt met AVINZA te beginnen, begin dan met AVINZA 30 mg om de 24 uur, controleer de patiënt op tekenen van sedatie en ademhalingsdepressie, en overweeg het gebruik van een lagere dosis van het gelijktijdige CNS-depressivum.

Gebruik bij ouderen, cachectische en verzwakte patiënten

De kans op levensbedreigende ademhalingsdepressie is groter bij ouderen, cachectische of verzwakte patiënten, omdat zij een veranderde farmacokinetiek of veranderde klaring kunnen hebben vergeleken met jongere, gezondere patiënten.Houd dergelijke patiënten nauwlettend in de gaten, in het bijzonder bij het inleiden en titreren van AVINZA en wanneer AVINZA gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen die de ademhaling verlagen.

Gebruik bij patiënten met chronische longziekte

Monitor patiënten met significante chronische obstructieve pulmonale ziekte of cor pulmonale, en patiënten met een substantieel verminderde ademhalingsreserve, hypoxie, hypercapnie, of reeds bestaande ademhalingsdepressie op ademhalingsdepressie, vooral bij aanvang van de therapie en titrering met AVINZA, omdat bij deze patiënten zelfs gebruikelijke therapeutische doses AVINZA de ademhalingsdrang kunnen verminderen tot het punt van apneu . Overweeg bij deze patiënten zo mogelijk het gebruik van alternatieve niet-opioïde analgetica.

Hypotensieve werking

AVINZA kan ernstige hypotensie veroorzaken, waaronder orthostatichypotensie en syncope bij ambulante patiënten. Er bestaat een verhoogd risico bij patiënten bij wie het vermogen om de bloeddruk op peil te houden al is aangetast door een verlaagd bloedvolume of gelijktijdige toediening van bepaalde geneesmiddelen die het CZS onderdrukken (bijv. fenothiazinen of algemene anesthetica). Controleer deze patiënten op tekenen van hypotensie na het starten of titreren van de dosis AVINZA. Bij patiënten met circulatoire shock kan AVINZA vasodilatatie veroorzaken die de cardiale output en de bloeddruk verder kan verlagen. Vermijd het gebruik van AVINZA bij patiënten met een circulatoire shock.

Gebruik bij patiënten met hoofdletsel of verhoogde intracraniële druk

Monitor patiënten die AVINZA gebruiken en die vatbaar kunnen zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie (bijv, patiënten met aanwijzingen voor verhoogde intracraniële druk of hersentumoren) op tekenen van sedatie en ademhalingsdepressie, vooral bij aanvang van de behandeling met AVINZA. AVINZA kan de ademhalingsdrang verminderen, en de resulterende CO2-retentie kan de intracraniële druk verder verhogen. Opioïden kunnen ook het klinisch beloop vertroebelen bij een patiënt met hoofdletsel.

Mijd het gebruik van AVINZA bij patiënten met bewustzijnsstoornissen of coma.

Gebruik bij patiënten met gastro-intestinale aandoeningen

AVINZA is gecontra-indiceerd bij patiënten met paralytische ileus. Vermijd het gebruik van AVINZA bij patiënten met andere GI obstructie.

De morfine in AVINZA kan spasme van de sphincterof Oddi veroorzaken. Patiënten met een aandoening van het biliaire stelsel, inclusief acute pancreatitis, monitoren op verergering van de symptomen. Opioïden kunnen verhogingen van het serum amylase veroorzaken.

Gebruik bij patiënten met convulsieve stoornissen of epileptische aanvallen

De morfine in AVINZA kan convulsies verergeren bij patiënten met convulsieve stoornissen, en kan in sommige klinische settings epileptische aanvallen opwekken of verergeren. Controleer patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen op verslechtering van de controle tijdens de behandeling met AVINZA.

Vermijding van ontwenning

Vermijd het gebruik van gemengde agonist/antagonist (d.w.z.,pentazocine, nalbuphine, en butorfanol) of partiële agonist (buprenorfine)analgetica bij patiënten die een kuur met een opioïde agonist analgeticum, waaronder AVINZA, hebben ondergaan of ondergaan. Bij deze patiënten kunnen gemengdeagonisten/antagonisten en partiële agonistische analgetica de analgetische werking verminderen en/of onttrekkingsverschijnselen versnellen.

Bij het staken van AVINZA de dosis geleidelijk verminderen . Stop niet abrupt met AVINZA.

Rijden en machines bedienen

AVINZA kan de geestelijke of lichamelijke vermogens aantasten die nodig zijn voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke activiteiten zoals autorijden of het bedienen van machines. Waarschuw patiënten niet te rijden of gevaarlijke machines te bedienen tenzij zij de effecten van AVINZA verdragen en weten hoe zij op de medicatie zullen reageren.

Patiëntenvoorlichting

Adviseer de patiënt de door de FDA goedgekeurde etikettering (Medicatiegids en Gebruiksaanwijzing) te lezen.

Verslaving, misbruik en verkeerd gebruik

Informeer patiënten dat het gebruik vanAVINZA, zelfs wanneer het wordt ingenomen zoals aanbevolen, kan leiden tot verslaving, misbruik en verkeerd gebruik, wat kan leiden tot overdosering of overlijden.Instrueer patiënten AVINZA niet met anderen te delen en stappen te ondernemen om AVINZA tegen diefstal of misbruik te beschermen.

Life-threatening Respiratory Depression

Informeer patiënten over het risico van levensbedreigende ademhalingsdepressie, inclusief informatie dat het risico het grootst is bij aanvang van AVINZA of wanneer de dosis wordt verhoogd, en dat het zelfs bij aanbevolen doses kan voorkomen . Adviseer patiënten ademhalingsdepressie te herkennen en medische hulp in te roepen als zich ademhalingsmoeilijkheden ontwikkelen.

Inname door ongeval

Informeer patiënten dat accidentele inname, vooral bij kinderen, kan leiden tot ademhalingsdepressie of overlijden . Instrueer patiënten om AVINZA veilig op te bergen en ongebruikte AVINZA weg te gooien door de capsules door het toilet te spoelen.

Neonataal Opioïdonttrekkingssyndroom

Informeer vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dat langdurig gebruik van AVINZA tijdens de zwangerschap kan leiden tot neonataal opioïdonttrekkingssyndroom, dat levensbedreigend kan zijn als het niet wordt herkend en behandeld .

Interacties met alcohol en andere CNS Depressiva

Instrueer patiënten om tijdens de behandeling met AVINZA geen alcoholische dranken te consumeren, evenals receptplichtige en vrij verkrijgbare producten die alcohol bevatten. De gelijktijdige inname van alcohol met AVINZA kan resulteren in verhoogde plasmaspiegels en een mogelijk fatale overdosis morfine.

Informeer patiënten dat mogelijk ernstige additieve effecten kunnen optreden als AVINZA wordt gebruikt met alcohol of andere CNS depressiva, en om dergelijke drugs niet te gebruiken tenzij onder toezicht van een zorgverlener.

Belangrijke toedieningsinstructies

Instrueer patiënten hoe zij AVINZA correct moeten innemen, inclusief het volgende:

• De AVINZA-capsules in hun geheel doorslikken of de capsule-inhoud over appelmoes sprenkelen en dan onmiddellijk doorslikken zonder te kauwen
• De pellets in de capsules niet fijnmalen, kauwen of oplossen
• AvINZA precies volgens voorschrift gebruiken om het risico op levensbedreigende bijwerkingen te verminderen (bijv.g., ademhalingsdepressie)
• Niet stoppen met AVINZA zonder eerst de noodzaak van een taperingregime met de voorschrijver te bespreken

Hypotensie

Informeer patiënten dat AVINZA orthostatichypotensie en syncope kan veroorzaken. Instrueer patiënten hoe zij symptomen van lage bloeddruk kunnen herkennen en hoe zij het risico op ernstige gevolgen kunnen verminderen indien hypotensie optreedt (bijv. gaan zitten of liggen, voorzichtig opstaan uit zittende of liggende positie).

Rijden of zware machines bedienen

Informeer patiënten dat AVINZA het vermogen kan aantasten om potentieel gevaarlijke activiteiten uit te voeren, zoals autorijden of het bedienen van zware machines. Adviseer patiënten dergelijke taken niet uit te voeren totdat zij weten hoe zij op de medicatie zullen reageren.

Constipatie

Informeer patiënten over de mogelijkheid van ernstige constipatie, inclusief beheersinstructies en wanneer zij medische hulp moeten inroepen.

Anafylaxie

Informeer patiënten dat anafylaxie is gemeld met bestanddelen in AVINZA. Adviseer patiënten hoe zij een dergelijke reactie kunnen herkennen en wanneer zij medische hulp moeten inroepen.

Zwangerschap

Adviseer vrouwelijke patiënten dat AVINZA schade aan de foetus kan veroorzaken en de voorschrijver te informeren als zij zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden.

Weggooien van ongebruikte AVINZA

Adviseer patiënten de ongebruikte capsules door het toilet te spoelen als AVINZA niet meer nodig is.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, Mutagenese, Fertiliteitsstoornis

Carcinogenese

Er zijn geen studies bij dieren uitgevoerd om het carcinogene potentieel van morfinesulfaat te beoordelen.

Mutagenese

Er zijn geen formele studies uitgevoerd om het mutagene potentieel van morfine te beoordelen. In de gepubliceerde literatuur werd vastgesteld dat morfine in vitro mutageen is en de DNA-fragmentatie in humane T-cellen verhoogt. Morfine werd mutageen bevonden in de in vivo micronucleus-test bij muizen en positief voor de inductie van chromosoomafwijkingen in muizenspermiden en muizenlymfocyten. Mechanistische studies suggereren dat de in vivo clastogene effecten die met morfine bij muizen zijn gerapporteerd, verband kunnen houden met verhogingen in glucocorticoïdenniveaus die door morfine bij deze diersoort worden geproduceerd. In tegenstelling tot bovenstaande positieve bevindingen is uit in vitro onderzoek in de literatuur ook gebleken dat morfine geen chromosoomafwijkingen in menselijke leukocyten of translocaties of letale mutaties in Drosophila induceerde.

Aantasting van de vruchtbaarheid

Er zijn geen formele niet-klinische studies verricht om te beoordelen in hoeverre morfine de vruchtbaarheid kan aantasten. Verschillende niet-klinische studies uit de literatuur hebben aangetoond dat blootstelling aan morfine nadelige effecten heeft op de mannelijke vruchtbaarheid bij therat. In een onderzoek waarbij mannelijke ratten vóór de paring (tot 30 mg/kg tweemaal daags) en tijdens de paring (20 mg/kg tweemaal daags) met onbehandelde wijfjes onderhuids morfinesulfaat kregen toegediend, werden een aantal nadelige effecten op de voortplanting gezien, waaronder een vermindering van het aantal zwangerschappen, een hogere incidentie van pseudo-zwangerschappen en een vermindering van het aantal implantatieplaatsen.In studies uit de literatuur is ook melding gemaakt van veranderingen in de hormoonspiegels (d.w.z, testosteron, luteïniserend hormoon, serumcorticosteron) na behandeling met morfine. Deze veranderingen kunnen in verband worden gebracht met de gerapporteerde effecten op de vruchtbaarheid bij de rat.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

Klinische overwegingen

Foetale/neonatale bijwerkingen

Langdurig gebruik van opioïde analgetica tijdens de zwangerschap voor al dan niet medische doeleinden kan leiden tot lichamelijke afhankelijkheid bij de pasgeborene en tot een neonataal opioïdonttrekkingssyndroom kort na de geboorte. Pasgeborenen observeren op symptomen van neonataal opioïdonttrekkingssyndroom, zoals slechte voeding, diarree, prikkelbaarheid, tremor, stijfheid en toevallen, en dienovereenkomstig behandelen.

Teratogene effecten – Zwangerschapscategorie C

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. AVINZA mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Bij mensen is gerapporteerd dat de frequentie van aangeboren afwijkingen niet groter was dan verwacht bij de kinderen van 70 vrouwen die tijdens de eerste vier maanden van de zwangerschap met morfine werden behandeld of bij 448 vrouwen die op enig moment tijdens de zwangerschap met morfine werden behandeld. Bovendien werden geen misvormingen waargenomen bij het kind van een vrouw die een zelfmoordpoging had gedaan door een overdosis morfine en andere medicatie in te nemen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.

Verschillende literatuurrapporten geven aan dat morfine dat subcutaan werd toegediend tijdens de vroege zwangerschapsperiode bij muizen en hamsters neurologische, weke delen en skeletabnormaliteiten veroorzaakte. Op één uitzondering na waren de gerapporteerde effecten het gevolg van doses die toxisch waren voor het moederdier en de geconstateerde afwijkingen waren karakteristiek voor die welke worden waargenomen wanneer er sprake is van toxiciteit voor het moederdier. In één onderzoek werden na subcutane infusie van doses groter dan of gelijk aan 0,15 mg/kg bij muizen exencefalie, hydronefrose, intestinale bloeding, gespleten supraoccipitaal, misvormde sternebrae en misvormd xiphoid waargenomen in afwezigheid van toxiciteit bij de moeder. Bij de hamster veroorzaakte morfinesulfaat, onderhuids toegediend op de achtste dag van de dracht, exencefalie en cranioschisis. Bij ratten die werden behandeld met subcutane infusies van morfine gedurende de periode van de organogenese, werd geen maternale toxiciteit waargenomen. In deze studie werd geen maternale toxiciteit waargenomen, maar wel een verhoogde mortaliteit en groeiachterstand bij de nakomelingen. In twee studies bij konijnen werd geen bewijs van teratogeniciteit gerapporteerd bij subcutane doses tot 100 mg/kg.

Nonteratogene effecten

Baby’s geboren uit moeders die opioïden chronisch hebben gebruikt, kunnen neonataal onthoudingssyndroom vertonen, omkeerbare vermindering van het hersenvolume, kleine afmetingen, verminderde ventilatoire reactie op CO2 en een verhoogd risico op plotselinge sterfte van het kind.Morfinesulfaat mag door een zwangere vrouw alleen worden gebruikt als de noodzaak van opioïde analgesie duidelijk opweegt tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.

Gecontroleerde studies naar chronische blootstelling aan morfine in utero bij zwangere vrouwen zijn niet uitgevoerd. In de gepubliceerde literatuur is gemeld dat blootstelling aan morfine tijdens de zwangerschap bij dieren gepaard gaat met groeivertraging en een groot aantal gedragsafwijkingen bij de nakomelingen.Morfinebehandeling tijdens de zwangerschapsperioden van de organogenese bij ratten, hamsters, cavia’s en konijnen resulteerde in een of meer studies in de volgende met de behandeling samenhangende embryotoxiciteit en neonatale toxiciteit: verminderde worpgrootte, levensvatbaarheid van embryo’s en foetussen, foetale en neonatale lichaamsgewichten, absolute hersen- en cerebellaire gewichten, vertraagde motorische en seksuele rijping, en verhoogde neonatale sterfte, cyanose en hypothermie. Bij de vrouwelijke nakomelingen werd een verminderde vruchtbaarheid vastgesteld en bij de mannelijke nakomelingen een daling van de plasma- en testiculaire waarden van luteïniserend hormoon en testosteron, een verminderd testesgewicht, krimp van de zaadbuis, aplasie van de kiemcellen en een verminderde spermatogenese. Verminderde worpgrootte en levensvatbaarheid werden waargenomen bij de nakomelingen van mannelijke ratten die morfine (25 mg/kg, IP) toegediend kregen gedurende 1 dag voorafgaand aan de paring. Gedragsafwijkingen als gevolg van chronische blootstelling van foetale dieren aan morfine waren onder andere veranderde ontwikkeling van reflexen en motorische vaardigheden, mildwithdrawal, en veranderde reactie op morfine die tot in de volwassenheid voortduurde.

Labor And Delivery

Opioïden passeren de placenta en kunnen ademhalingsdepressie bij pasgeborenen veroorzaken. AVINZA is niet bestemd voor gebruik bij vrouwen tijdens en vlak voor de bevalling, wanneer kortwerkende pijnstillende middelen of andere pijnstillende technieken meer geschikt zijn. Opioïde analgetica kunnen de weeën verlengen door effecten die tijdelijk de kracht, duur en frequentie van uteruscontracties verminderen. Dit effect is echter niet consistent en kan teniet worden gedaan door een toename van de cervixdilatatie, die de neiging heeft de bevalling te verkorten.

Nursing Mothers

Morfine wordt uitgescheiden in moedermelk, met een melk-tot-plasma morfine AUC verhouding van ongeveer 2,5:1. De hoeveelheid morfine die de zuigeling binnenkrijgt, varieert afhankelijk van de plasmaconcentratie van de moeder, de hoeveelheid melk die de zuigeling binnenkrijgt en de mate van first-pass metabolisme. Zuigelingen van vrouwen die borstvoeding geven en AVINZA krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd.

Bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, kunnen ontwenningsverschijnselen optreden wanneer de toediening van morfine door de moeder wordt gestaakt.

Omdat AVINZA bij zuigelingen die borstvoeding krijgen bijwerkingen kan veroorzaken, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de ander.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van AVINZA bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

De farmacokinetiek van AVINZA is niet bestudeerd bij oudere patiënten. In klinische studies van AVINZA waren 100 patiënten die AVINZA kregen 65 jaar en ouder, waaronder 37 patiënten ouder dan 74 jaar. Er werden geen verschillen in veiligheid waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen. .