Azilsartan: Current Evidence and Perspectives in Management of Hypertension

BY admin
|

Abstract

Hypertensie blijft een wereldwijde pandemie met een enorme mortaliteit, morbiditeit en financiële last voor het gezondheidssysteem. Helaas hebben de meeste patiënten met hypertensie uiteindelijk twee of meer geneesmiddelen in combinatie nodig om hun beoogde bloeddruk (BP) te bereiken. In dit verband is de opkomst van krachtigere antihypertensiva een welkom teken. Angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) zijn hoekstenen van het hypertensiebeheer in de dagelijkse praktijk. Van alle ARB’s heeft azilsartan tot nu toe in de meeste head-to-head trials bewezen krachtiger te zijn. Azilsartan is de laatste ARB die is goedgekeurd voor hypertensie met een grotere werkzaamheid en minimale bijwerkingen. Dit overzicht belicht de rol van azilsartan in de behandeling van hypertensie in het huidige tijdperk.

1. Inleiding

Hypertensie blijft een wereldwijde gezondheidspandemie die een enorme mortaliteit en morbiditeit veroorzaakt. Het is verantwoordelijk voor bijna de helft van de sterfgevallen aan CVD en beroertes. Helaas is het niet langer een ziekte van de westerse wereld en in Zuid-Azië zelf lijdt bijna een derde van de bevolking aan hypertensie. Om de situatie nog erger te maken, blijkt uit de recente NHANES-gegevens dat slechts 71-80% van de patiënten de ziekte behandelt, terwijl de algemene controlepercentages met 45-50% bedroevend zijn. Nog belangrijker is dat een meerderheid van hen twee of meer geneesmiddelencombinaties nodig heeft om hun bloeddrukdoelstellingen te bereiken.

Geneesmiddelen die zich richten op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) vormen de hoeksteen van het beheer van hypertensie. Vier klassen moleculen maken deel uit van de lijst van RAAS-blokkers: angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers, angiotensinereceptorblokkers (ARB’s), mineralocorticoïdereceptorantagonist, en directe renineremmers (DRI) (figuur 1). Aldosteronantagonisten zijn in de eerste plaats gereserveerd voor resistente hypertensie, terwijl grote trials met DRI hun primaire eindpunten niet haalden. Vandaar dat de RAAS-modulatoren in de dagelijkse hypertensiepraktijk ACEi en ARB omvatten. Vanwege een gunstig bijwerkingenprofiel verkiezen veel behandelaars ARB boven ACEi als eerstelijnstherapie.

Figuur 1
Drugs die inwerken op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem. ACE staat voor angiotensineconverterend enzym; ACE-i voor angiotensineconverterende enzymremmer; ARB voor angiotensinereceptorblokker; DRI voor directe renineremmer; MRA voor mineralocorticoïdereceptorantagonist; en AT1 voor angiotensine-1.

2. Evolutie van ARB’s bij hypertensie

ARB’s werken via remming van de angiotensine II type 1-receptor en vermindering van RAAS-gerelateerde bijwerkingen. De eerste ARB die werd goedgekeurd voor hypertensie was losartan, ver terug in 1986. Tot maart 2018 heeft de Food and Drug Administration (FDA) 8 ARB’s goedgekeurd voor verschillende indicaties. In chronologische volgorde bevat de lijst losartan, valsartan, candesarten, irbesartan, eposartan, telminsartan, olmesartan, en azilsartan, de laatste toevoeging (figuur 2).

Figuur 2
Mijlpalen in de ontwikkeling van verschillende ARB’s. Eprosartan was een andere ARB die in 1992 door Glaxo Smithkline werd ontwikkeld, maar niet in ons land op de markt werd gebracht hoewel hij door de USFDA was goedgekeurd; losartan werd pas in 1995 door de USFDA goedgekeurd.

Als ARB’s een dosisafhankelijke daling van de perifere weerstand veroorzaken, verminderen zij het effect van aldosteron op de nieren en de perifere vasculatuur, met inbegrip van een daling van de gladde spiertonus in de vasculatuur. ARB’s zijn met succes gebruikt bij de behandeling van hypertensie, coronaire hartziekten, hartfalen, chronische nierziekten en andere diverse aandoeningen. Door verschillen in affiniteit voor de angiotensinereceptor en andere mechanismen verschillen de verschillende ARB’s in hun farmacokinetiek en farmacodynamiek in het menselijk lichaam. Belangrijke trials van verschillende ARB’s die in ons land zijn goedgekeurd voor de behandeling van hypertensie zijn LIFE (Losartan), ROADMAP (Olmesartan), VALUE (Valsartan), en ON TARGET (Telmisartan) (zie tabel 1).

ARB Grootste trials Aantal patiënten Jaar Grootste bevindingen
Losartan LIFE 9193 2002 Losartan voorkomt meer cardiovasculaire morbiditeit en sterfte dan atenolol bij vergelijkbare bloeddrukverlaging en wordt beter verdragen. Losartan lijkt voordelen te bieden die verder gaan dan bloeddrukverlaging
Telmesartan ONTARGET 25.620 2008 Telmisartan was gelijkwaardig aan ramipril bij patiënten met vaatziekten of diabetes met een hoog risico en werd geassocieerd met minder angio-oedeem. De combinatie van de twee geneesmiddelen werd geassocieerd met meer ongewenste voorvallen zonder een toename van de baten
Olmesartan ROADMAP 1147 2015 Extra behandeling met een angiotensine receptor blokker, olmesartan, verbeterde de klinische uitkomst niet bij hypertensieve patiënten met chronisch hartfalen (CHF) die werden behandeld met angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers, β-blokkers of beide
Valsartan VALUE 15,425 2004 De hypothese met een gelijkwaardige mate van bloeddrukbeheersing, dat valsartan de cardiale morbiditeit en mortaliteit meer zou verminderen dan amlodipine bij hypertensiepatiënten met een hoog cardiovasculair risico, kon niet worden bewezen
Ongelijke verlagingen van de bloeddruk zouden verschillen tussen de groepen in oorzaakspecifieke uitkomsten kunnen verklaren. De bevindingen benadrukken het belang van snelle bloeddrukcontrole bij hypertensieve patiënten met een hoog cardiovasculair risico
Tabel 1
Pivotale trials met ARB’s en hun belangrijkste bevindingen.

3. Azilsartan: ARB met een Verschil

Azilsartan medoxomil (ontwikkelingscode: TAK-491) is ontwikkeld door Takeda Global Research & Development Centre, Inc, VS, en kreeg in februari 2011 goedkeuring van de FDA voor de behandeling van hypertensie bij volwassenen. Azilsartan is nu wereldwijd goedgekeurd voor de behandeling van hypertensie, hetzij als prodrug (Azilsartan medoxomil), hetzij als primaire verbinding.

4. Werkingsmechanisme, farmacodynamiek en farmacokinetiek

Azilsartan medoxomil is een prodrug die in het maagdarmkanaal wordt gehydrolyseerd alvorens in het systeem te worden opgenomen. Azilsartan werkt op een dosisafhankelijke wijze tegen angiotensine II. Na toediening van azilsartan aan gezonde proefpersonen namen de plasma angiotensine I en II concentraties toe, terwijl de plasma renine activiteit toenam terwijl de plasma aldosteron concentraties afnamen. Azilsartan veroorzaakt geen klinisch significante effecten op serumnatrium of -kalium. Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van azilsartan medoxomil ongeveer 60%, waarbij de piekplasmaconcentratie binnen 1,5 tot 3 uur wordt bereikt. Er is geen voedselinteractie op de biologische beschikbaarheid van azilsartan .

Azilsartan is nauw verwant aan candesartan met een grotere potentie en een langere werkingsduur in vergelijking met andere ARB’s. In tegenstelling tot candesartan dat oraal moet worden toegediend als de prodrug (candesartan cilexetil) voor een betere biologische beschikbaarheid, is azilsartan even effectief als esterprodrug (azilsartan medoxomil) of als primaire verbinding zelf. Azilsartan bevat een oxo-oxadiazoolring die in geen van de klinisch goedgekeurde ARB’s wordt aangetroffen, waardoor azilsartan minder zuur en meer lipofiel is dan andere.

5. Vergelijking met andere Sartanen: Clinical Evidence

Alle grote head-to-head gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken wijzen uit dat azilsartan een krachtiger antihypertensieve werking heeft dan andere geneesmiddelen in zijn klasse. Deze krachtige antihypertensieve werking omvat een betere klinische systolische bloeddruk (SBP), diastolische bloeddruk (DBP), en 24 uur ambulante bloeddruk (figuur 3, tabel 2).

Figuur 3
Vergelijking van azilsartan en andere RAAS-blokkers in klinische studies voor verlaging van de 24-uursgemiddelde systolische bloeddruk (SBP, zoals gemeten door ambulante bloeddrukmeting) ten opzichte van de uitgangswaarde. De RAAS-blokkers die in verschillende studies als vergelijkingsarm werden gebruikt, waren als volgt: White et al., valsartan 320 mg (paarse balk) en olmesartan 40 mg (groene balk); Bonner et al., ramipril 10 mg; Bakris et al., olmesartan 40 mg; Sica et al., valsartan 320 mg; Rakugi et al., candesartan.
Grootste trials/onderzoeken naar azilsartan
Opzet Aantal patiënten Inclusiecriteria Duur Dosis Primair resultaat Resultaten
Sica et al. RCT, dubbelblind, placebogecontroleerd 984 SBP 150-180 mm Hg en 24-uurs gemiddelde SBP 130-170 mm Hg 24 weken Azilsartan 40 of 80 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Verandering in 24-uursgemiddelde SBP door ABPM vanaf uitgangswaarde Azilsartan 40 mg (-14,9) en 80 mg (-15,3) verbeterden de 24-uursgemiddelde SBP significant (-11,3)
Bakris et al. RCT, dubbelblind, placebogecontroleerd 1275 SBP 150-180 mm Hg of 24-uurs gemiddelde SBP 130-170 mm Hg 6 weken Azilsartan 20, 40, 80 mm Hg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. placebo placebo Verandering in 24-uurs gemiddelde SBP door ABPM vanaf uitgangswaarde Azilsartan 80 mg (-14,6) verbeterde de gemiddelde SBP significant vs. olmesartan (-12,6) () 40 mg dosis was niet inferieur aan olmesartan
White et al. RCT, dubbelblind, placebogecontroleerd 1291 SBP 150-180 mm Hg en 24-uurs gemiddelde SBP 130-170 mm Hg 6 weken Azilsartan 40, 80 mg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Verandering in 24-uurs SBP door ABPM vanaf uitgangswaarde Azilsartan 80 mg (-14,5) verbeterde de gemiddelde SBP significant meer dan olmesartan (-11,7) en valsartan (-10,2). Azilsartan 40 mg (-13,4) noninferieur aan olmesartan
Rakugi et al. RCT, dubbelblind, placebogecontroleerd 622 Essentiële hypertensie van graad I-II 16 weken Azilsartan 20-40 mg OD vs. candesartan 8-12 mg OD Verandering in zittende SBP, DBP, en ABPM Azilsartan verbeterde de DBP (-12,4) significant vs. candesartan (-9,8) () en de SBP azilsartan (-21,8) vs. candesartan (-17.5) ()
Gitt et al. (EARLY-register) Prospectieve, observationele, nationale, multicenter registry 3849 >18 jaar, essentiële hypertensie 12 maanden Azilsartan 40 en 80 mg vs. ACE-remmer (voornamelijk ramipril 10 mg) Verandering in klinische SBP, DBP, en ABPM Azilsartan 40 en 80 mg verlaagde zowel de klinische systolische bloeddruk als de gemiddelde ambulante systolische bloeddruk significant meer dan ramipril bij een dosis van 10 mg. Klinische SBP -20,6 + -0,9 met 40 mg en -21,2 ± 0,9 met 80 mg Vs. ramipril -12,2 ± 0,9
Takagi et al. Meta-analyse 6152 Essentiële hypertensie – Azilsartan 40 mg vs. controle Verandering in SBP en DBP SBP-reductieverschil -4,2 mm Hg; DBP-reductieverschil -2,58; SBP (ABPM) -3,33 mm Hg; DBP (ABPM) -2.12 mm Hg ()
Kario et al. RCT 668 Stage I en II hypertensie 8 weken Azilsartan 20 mg vs. amlodipine 5 mg Slaap ABPM Onder degenen >60 jaar, vergelijkbaar controlepercentage van slaap-BPM, ondanks een trend ten gunste van amlodipine (35% vs. 30%)
Tabel 2
Grootste azilsartan-onderzoeken en de resultaten ervan.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek vergeleken Sica et al. azilsartan medoxomil en valsartan bij primaire hypertensie met behulp van ambulante en klinische bloeddrukmetingen . In de studie verbeterden azilsartan 40 mg (-14,9 mm Hg) en 80 mg (-15,3 mm Hg) de 24-uurs gemiddelde SBP significant dan valsartan (-11,3 mm Hg; ).

Bakris et al. vergeleken azilsartan medoxomil met olmesartan medoxomil bij 1275 patiënten met primaire hypertensie. Azilsartan 80 mg (-14,6 mm Hg) verbeterde de gemiddelde SBP significant ten opzichte van olmesartan (-12,6 mm Hg; ), terwijl de dosis azilsartan 40 mg (-13,5 mm Hg) niet inferieur was aan olmesartan. In deze studie werd azilsartan goed verdragen en was het doeltreffender bij de maximale dosis dan de hoogste dosis van olmesartan medoxomil .

White et al. vergeleken azilsartan 40-80 mg met valsartan 320 mg en olmesartan 40 mg in een dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT . Uit de resultaten van de studie bleek dat azilsartan 80 mg (-14,5) de gemiddelde SBP significant meer verbeterde dan olmesartan (-11,7) en valsartan (-10,2). Azilsartan medoxomil bij 40 mg (-13,4 mm Hg) was ook niet-inferieur aan 40 mg olmesartan (-1,4 mm Hg).

Een andere RCT die azilsartan 20-40 mg vergeleek met candesartan 8-12 mg door Rakugi et al. toonde een significant verbeterde DBP (-12,4 vs. -9.8; ) en SBP (-21,8 vs. -17,5; ) met azilsartan evenals 24 uur ambulante bloeddruk .

Het prospectieve, observationele, multicentrische EARLY-register in Duitsland vergeleek patiënten die waren begonnen met monotherapie bestaande uit ofwel azilsartan ofwel een ACE-remmer . Uit de resultaten bleek dat azilsartan medoxomil een statistisch significante, zij het kleine verbetering van de bloeddrukcontrole opleverde. Meer patiënten met azilsartan bereikten de bloeddrukdoelstellingen in vergelijking met ACE-remmers (61,1% vs. 56,4%; ).

Ten slotte voerden Takagi et al. een meta-analyse uit die in totaal 6152 patiënten uit 7 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met azilsartan omvatte. De gepoolde analyse suggereerde een significante verlaging van de bloeddrukveranderingen bij patiënten die waren gerandomiseerd naar 40 mg azilsartan versus controletherapie (klinische SBP: -4,20 mm Hg; 95% CI: -6,05 tot -2,35 mm Hg; ; klinische DBP: -2,58 mm Hg; 95% CI: -3,69 tot -1,48 mm Hg; ; 24-uurs gemiddelde SBP: -3,33 mm Hg; 95% CI: -4,74 tot -1,93 mm Hg; en 24-uurs gemiddelde DBP: -2,12 mm Hg; 95% CI: -2,74 tot -1,49 mm Hg; ). In de meta-analyse werd geconcludeerd dat bij patiënten met hypertensie, azilsartan-therapie resulteerde in een grotere verlaging van de bloeddruk.

6. Azilsartan in combinatietherapie

Er zijn in de literatuur enkele studies beschikbaar waarin combinatietherapieën op basis van azilsartan worden vergeleken en de meeste daarvan hebben azilsartan gebruikt in combinatie met chloorthalidon. In de grootste van deze studies vergeleken Cushman et al. de combinatie azilsartan (40/80 mg) en chloortalidon met de combinatie olmesartan (40 mg) en hydrochloorthiazide . Zij namen 1071 patiënten met hypertensie stadium 2 op en evalueerden de gemiddelde ABPM (systolische bloeddruk) druk na 12 weken. Combinatietherapieën op basis van azilsartan verlaagden de systolische bloeddruk (ABPM) beter dan regimes op basis van olmesartan ( voor alle vergelijkingen, figuur 4).

Figuur 4
Clinische studies van head-to-head vergelijking van combinatietherapie met azilsartan voor verlaging van de gemiddelde systolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangswaarde. 24-uurs systolische bloeddruk gemeten door ABPM; klinische systolische bloeddruk gebruikt; AZT, azilsartan; CLT, chloortalidon; HCTZ, hydrochloorthiazide; en OLM, olmesartan.

Op vergelijkbare wijze vergeleken Bakris et al. een azilsartan plus chloortalidon-regime met azilsartan met hydrochloorthiazide bij 609 patiënten met matige tot ernstige hypertensie. De dosis azilsartan bedroeg 40 mg, terwijl de doses diuretica werden getitreerd van 12,5 mg tot 25 mg. De daling van de klinische systolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangswaarde was hoger bij de chlorthalidon-gebaseerde regeling (-37,8 mm Hg versus -32,8 mm Hg, respectievelijk ).

Interessant is dat de bloeddrukverlagende werkzaamheid gehandhaafd bleef bij zowel blanke als zwarte rassen, zoals aangetoond door Ferdinand et al. . In deze gepoolde analyse van twee RCT’s resulteerde zowel een combinatie op basis van azilsartan als monotherapie in een betere bloeddrukbeheersing bij zowel zwarten als blanken wanneer deze werd vergeleken met een behandeling op basis van olmesartan.

7. Azilsartan: Effects beyond Blood Pressure Control

Omwille van zijn inverse agonistische effecten, heeft azilsartan potentiële effecten die verder gaan dan bloeddrukbeheersing, waaronder verbetering van de schadelijke effecten van angiotensine II zoals cardiale hypertrofie, fibrose, insulineresistentie en stabilisatie van coronaire plaques.

In patiënten met hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HfpEF), verbeterde azilsartan de parameters van de diastolische functie van de linkerventrikel. In hun studie van vijftien patiënten met HfpEF door Sakomoto et al. daalde de mitralis annulaire E/e’ ratio op echocardiografie met azilsartan therapie na zes maanden, terwijl er geen verandering was met candesartan behandeling. Dit was ondanks vergelijkbaar met verlagingen van de bloeddruk met beide geneesmiddelen. Azilsartan verlaagde ook de hartfrequentie in de studie, terwijl candesartan dat niet deed.

Azilsartan verbeterde ook de endotheeldisfunctie beter dan amlodipine, zoals beoordeeld door flow-mediated dilatation in brachiale arterie. In een groep van vierentwintig hypertensieve patiënten bereikte 3 maanden behandeling met azilsartan een superieure flow-mediated dilatatie, hogere plasma renine activiteit, en lagere plasma aldosteron niveaus. Azilsartan therapie werd ook geassocieerd met verbetering van arteriële stijfheidsparameters (beoordeeld door carotis-femorale pulsgolfsnelheid) na 6 maanden.

In de CHAOS studie gepubliceerd door Sezai et al., werd het effect van azilsartan en olmesartan op plasma renine activiteit, aldosteron II, en angiotensine bij patiënten met essentiële hypertensie na hartchirurgie bestudeerd. Naast het primaire eindpunt omvatte de CHAOS-studie ook de linkerventrikelmassa-index (LVMI), de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), en urineonderzoek als secundair eindpunt. De plasma renine niveaus waren niet verschillend tussen de groepen, maar aldosteron en angiotensine II niveaus waren lager in de olmesartan arm. Er was geen verschil tussen de twee groepen wat betreft eGFR en urineonderzoek. LVMI was significant lager in de olmesartan-groep dan in de azilsartan-groep ().

Er is een kosteneffectiviteitsanalyse tussen verschillende op ARB’s gebaseerde combinatietherapie gepubliceerd . Azilsartan plus chloortalidon combinatietherapie bleek een maximale incrementele kosteneffectiviteit te hebben, gevolgd door losartan plus hydrochloorthiazide gebaseerde therapie. Vanwege de verhoogde werkzaamheid was de op azilsartan gebaseerde groep dominant ondanks een prijsstijging.

8. Bijwerking van het geneesmiddel

De verschillende bijwerkingen van het geneesmiddel die in klinische studies werden waargenomen, omvatten duizeligheid (8,9%), verhoogd serumcreatinine (3,6%), vermoeidheid (2%), diarree (2%), hypotensie (1,7%), en syncope (0,3%) . Hypotensie was de meest voorkomende oorzaak van staken van het geneesmiddel bij monotherapie, terwijl verhoogd serumcreatinine en duizeligheid de meest voorkomende oorzaken waren bij combinatie met chloortalidon. Andere door de fabrikant gemelde bijwerkingen zijn vermoeidheid, spierkrampen, misselijkheid en afwijkingen in het hemogram. Stijgingen in serumcreatinine waren vaak van voorbijgaande aard en hielden verband met een sterke daling van de bloeddruk. Ze werden verergerd door hoge leeftijd (>75 jaar) en gelijktijdige toediening van diuretica. Evenzo waarschuwen de fabrikanten dat personen met een tekort aan volume en zout meer vatbaar zijn voor hypotensieve effecten van het geneesmiddel. Net als andere ARB’s mag het niet tijdens de zwangerschap worden toegediend.

9.

ARB heeft het beste patiëntentevredenheidsprofiel (zoals beoordeeld door het laagste percentage van het staken van de behandeling) onder de hedendaagse geneesmiddelen. Met een overvloed aan gegevens die de superioriteit van azilsartan bij de controle van de bloeddruk aantonen, kan worden aanbevolen dat wanneer de bloeddruk niet wordt gecontroleerd met combinatietherapie met of zonder ARB’s, het toevoegen van azilsartan of het vervangen van andere ARB’s door azilsartan een aanvaardbare aanpak kan zijn. Ook voor de novo hypertensie is azilsartan een aantrekkelijke optie. Voor patiënten van wie de bloeddruk reeds goed onder controle is met andere ARB’s, is het echter niet absoluut noodzakelijk om over te schakelen op azilsartan. Het geneesmiddel wordt vermeld als de eerstelijns ARB in de recente ACC/AHA 2017 Hypertension richtlijnen . Azilsartan werd ook gebruikt in de spilstudie SPRINT, die de bloeddrukdoelen opnieuw heeft gedefinieerd . Op basis van de gegevens van de beschikbare klinische onderzoeken is de dosisgelijkwaardigheid tussen azilsartan en andere ARB’s samengevat in tabel 3.

Dosisgelijkheid van azilsartan ten opzichte van andere ARB’s
Azilsartan Valsartan 320 mg Sica et al.
Azilsartan Olmesartan 40 mg White et al.
Azilsartan Ramipril 10 mg Gitt et al.
Azilsartan Amlodipine 5 mg Kario and Hoshide
Tabel 3
Dosisgelijkwaardigheid van azilsartan met andere sartanen op basis van beschikbare gegevens.

10. Conclusie

Hypertensie is een wereldwijde pandemie met een enorme morbiditeit en mortaliteit. Helaas blijven de bekendheid en de controlecijfers zelfs in de westerse wereld bedroevend laag. Azilsartan is de laatste ARB die aan het arsenaal voor de behandeling van hypertensie is toegevoegd (figuur 5). Het heeft zich ontpopt als een krachtige ARB die zowel in monotherapie als in combinatietherapie een superieure bloeddrukbeheersing heeft laten zien, niet alleen in vergelijking met andere ARB’s maar ook met andere klasse antihypertensiva. Het geneesmiddel wordt de eerstelijnskeuze bij patiënten bij wie de bloeddruk ondanks combinatietherapie niet op het doel is. Bij de novo hypertensie zijn ARB’s vaak de eerstelijnskeuze vanwege hun betere verdraagbaarheid en werkzaamheid. In dit scenario is het aan de behandelende arts om een ARB naar keuze te starten, maar de rijkdom aan gegevens die hierboven is besproken maakt azilsartan een aantrekkelijke eerstelijns ARB.

Figuur 5
Take home messages.

Conflicts of Interest

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.