Batrachotoxin

Meera Senthilingam

Deze week vrezen we de kikker, met dank aan Stephen Wallace.

Stephen Wallace

Je bent misschien voor de gek gehouden, zoals ik aanvankelijk, door te denken dat de kleine tropische kikkers die je in het reptielenhuis van de dierentuin ziet even onschuldig en ongevaarlijk zijn als exotisch gekleurd. De uitdrukking “pijlgifkikkers” in de volksmond verwijst naar de meer dodelijke eigenschappen en biochemie van deze familie van anuranen. Deze kikkers biosynthetiseren een reeks complexe polycyclische stikstofhoudende verbindingen genaamd alkaloïden als een middel van chemische verdediging, en deze bezitten dodelijke biologische eigenschappen.

In feite hebben amfibieën wetenschappers voorzien van een gevarieerde reeks van meer dan 800 biologisch actieve alkaloïden die elders in de natuurlijke wereld nog volledig onbekend zijn.

Het is echter één bepaald afweergif van één bepaalde kikker – Phyllobates terribilis – de gouden gifkikker, dat het meest gevreesd moet worden. Deze kikker komt oorspronkelijk uit het westen van Colombia en wordt door velen beschouwd als een van de giftigste dieren ter wereld. Het neurotoxine dat hij produceert is een polycyclische steroïde alkaloïde die batrachotoxine wordt genoemd, afgeleid van de Griekse woorden voor “kikker” en voor “toxine”. De chemische structuur bestaat uit een steroïde carbocyclische kern – verwant aan die van cholesterol en testosteron – met als extra kenmerk een transannulaire zevenhoekige oxazapine heterocyclische ring. Batrachotoxine wordt door deze kikkers vrijgemaakt als reactie op opwinding, pijn of een externe bedreiging, of dat nu een potentieel roofdier, tegenstander of zelfs een nieuwsgierig mens is, waarbij het reflexmatig wordt vrijgemaakt in melkachtige afscheidingen uit afscheidingskanalen en klieren die zich op zijn rug en achter zijn oren bevinden.

Deze verbinding is een opmerkelijk doeltreffend verdedigingsmiddel met dodelijke gevolgen voor zijn prooi. Zo is bijvoorbeeld slechts een honderdmiljoenste gram batrachotoxine, het equivalent van twee korrels keukenzout, voldoende om een mens van 68 kg te doden. Om dit in de juiste context te plaatsen, dit is giftiger dan de beroemde dodelijke curare en tetrodotoxine die elders in de natuur worden gevonden, en is meer dan 1000 keer giftiger dan cyanide. Gemiddeld zal een enkele kikker ongeveer 10 keer deze dodelijke dosis onder zijn huid herbergen. Bij blootstelling aan batrachotoxine is de dood hoogstwaarschijnlijk onvermijdelijk, en zal het gevolg zijn van oncontroleerbare stuiptrekkingen, hartfalen en/of verstikking in minder dan 10 minuten. Er bestaat geen doeltreffend tegengif voor batrachotoxinevergiftiging.

De dodelijkheid van batrachotoxine wordt bereikt door het permanent blokkeren van de transmissie van zenuwsignalen naar de spieren. Het heeft een bijzonder ernstig effect op het hart, waar het de geleiding permanent verstoort, wat ritmestoornissen, ventrikelfibrillatie en uiteindelijk hartfalen veroorzaakt. Deze dramatische effecten op zenuwen en spieren worden veroorzaakt door een enorme intracellulaire toevloed van positief geladen natriumionen, maar ook grotere ammonium-, kalium- en cesiumionen, wat leidt tot een enorme depolarisatie van het zenuwmembraan. Het effect hiervan is dat neuronen niet langer in staat zijn te functioneren, met verlamming tot gevolg.

Wat bijzonder interessant is, is dat wanneer deze kikkers in gevangenschap worden gekweekt zij volkomen ongevaarlijk zijn, en dat wanneer zij in het wild worden gevangen en uit hun inheemse habitat worden verwijderd, de hoeveelheid toxine die zij produceren in de loop van de tijd aanzienlijk afneemt. Deze waarneming heeft geleid tot de thans aanvaarde theorie dat batrachotoxine, en verwante giftige alkaloïden, uitsluitend of gedeeltelijk afkomstig zijn van het dieet van de kikker in zijn inheemse habitat. Hoewel de exacte oorsprong van batrachotoxine onbekend is, is gesuggereerd dat het afkomstig zou kunnen zijn van kleine geleedpotigen, zoals de melyrid kever, die ook inheems is in Colombia. Toevallig is batrachotoxine aangetroffen bij een zangvogel in Papoea-Nieuw-Guinea, die zich ook voedt met de melyridkever. Biologen zijn het er echter over eens dat het uiterst onwaarschijnlijk zou zijn dat deze kever in staat zou zijn tot biosynthese van een complex op steroïden gebaseerd toxine als batrachotoxine, en daarom wordt aangenomen dat de melyrid kever ook batrachotoxine, of zijn precursors, accumuleert via zijn dieet van kleinere geleedpotigen of zelfs planten.

We beginnen ons nu pas bewust te worden van de diversiteit en het potentiële nut van afweermoleculen van amfibieën, reptielen, botanica en zoogdieren in de moderne geneeskunde. Synthetisch scheikundigen over de hele wereld blijven nieuwe chemische reacties en syntheses bedenken die erop gericht zijn deze moleculen in een laboratoriumomgeving te reproduceren. Door dergelijke doelen te bereiken zou het misschien mogelijk zijn om tegengiffen voor deze natuurlijke toxinen te creëren, of methoden te ontwikkelen om hun chemische structuur te veranderen, waardoor ze van natuurlijke doders in moderne therapeutica worden getransformeerd.

Meera Senthilingam

Stephen Wallace van de Medical Research Council aldaar, met de fatale chemie van batrachotoxine. Volgende week gaan we van kikkers naar weekdieren en wordt het een stuk kleurrijker.

Hayley Birch

Paarse kleurstof werd gemaakt door honderden – of mogelijk duizenden – weekdieren te verzamelen en daar een speciaal slijm uit te halen. Dit slijm was de bron van een groene, broomhoudende verbinding genaamd tyriverdin, die in het licht ontleedde om dibromoindigo, of tyrian purple, te produceren.

Meera Senthilingam

Ontdek hoe de synthetische scheikunde deze praktijk veranderde om ons allemaal in het paars te kunnen hullen door Hayley Birch volgende week te vergezellen in Chemistry in its Element. Tot dan, bedankt voor het luisteren, ik ben Meera Senthilingam.