Bcl3 reguleert pro-overlevings- en pro-inflammatoire genexpressie in cutaan T-cel lymfoom

De gevorderde stadia van cutaan T-cel lymfoom (CTCL) worden niet alleen gekarakteriseerd door verlaagde niveaus van pro-inflammatoire cytokines, wat resulteert in een hoge gevoeligheid voor infecties, maar ook door een hoge constitutieve activiteit van NFκB, die celoverleving en weerstand tegen apoptose bevordert. De verhoogde expressie van het proto-oncogen Bcl3, behorend tot de IκB familie, wordt in verband gebracht met de pathogenese van verschillende soorten menselijke kanker, maar de functie en regulatie van Bcl3 in CTCL zijn nog niet bestudeerd. Hier tonen we aan dat Bcl3 in hoge mate tot expressie komt in CTCL Hut-78 en HH cellen. Onderdrukking van Bcl3 niveaus vermindert de expressie van de pro-overlevingsgenen cIAP1 en cIAP2, vermindert de levensvatbaarheid van de cellen en verhoogt de apoptose van CTCL. Interessant is dat Bcl3 onderdrukking gelijktijdig de expressie en het vrijkomen van de ontstekingsbevorderende cytokines IL-8 en IL-17 in CTCL cellen verhoogt. Chromatine immunoprecipitatie studies tonen aan dat Bcl3 de expressie van cIAP1, cIAP2, IL-8 en IL-17 genen reguleert door directe binding aan hun promotors. Bcl3 expressie wordt gereguleerd door bortezomib (BZ)-gemedieerde proteasoom inhibitie, en BZ remt Bcl3 rekrutering aan zijn doelpromotors, wat resulteert in verminderde expressie van cIAP1 en cIAP2, maar verhoogde expressie van IL-8 en IL-17. De Bcl3 expressie wordt gereguleerd door NFκB subunit uitwisseling op Bcl3 promoter. In onbehandelde cellen wordt de Bcl3 promotor voornamelijk bezet door p65/p50 heterodimeren, waardoor Bcl3 expressie wordt geïnduceerd; echter, in BZ-behandelde cellen worden de p65/50 heterodimeren vervangen door p52 subeenheden, wat resulteert in Bcl3 transcriptionele repressie. Deze gegevens verschaffen de eerste inzichten in de functie en regulatie van Bcl3 in CTCL, en geven aan dat Bcl3 een belangrijke pro-overleving en immunosuppressieve rol heeft in deze cellen.