Beheer, preventie en controle van pernicieuze anemie

Therapeutische aanbevelingen

Beheer, preventie en controle van pernicieuze anemie

R. De Paz* en F. Hernández-Navarro**

*Adjunct-geneesheer. **Diensthoofd, gewoon hoogleraar aan de Autonome Universiteit van Madrid.
Hematologie en hemotherapie dienst, Hospital Universitario La Paz. Madrid. Spanje.

Samenvatting Pernicieuze anemie is de meest frequente oorzaak van megaloblastaire anemie in onze omgeving en is een gevolg van een tekort aan vitamine B12 als gevolg van een afname of het ontbreken van de intrinsieke factor (IF) door atrofie van het maagslijmvlies of auto-immune vernietiging van de pariëtale cellen die deze factor produceren. In de aanwezigheid van ernstige maagatrofie is er een daling van de zuur- en IF-productie en vervolgens een verminderde absorptie van vitamine B12. In 50% van de gevallen gaat het gepaard met anti-IF-antilichamen, waarvan de aanwezigheid bij andere auto-immuunziekten zeldzaam is. Bij patiënten met pernicieuze anemie heeft de bepaling van anti IF-antilichamen een hoge specificiteit (95%), de bepaling van antilichamen tegen pariëtale cellen heeft echter een lage specificiteit. De behandeling bij uitstek is de intramusculaire toediening van B12. Het schema bestaat uit het dagelijks toedienen van 1 mg vitamine B12 gedurende een week, vervolgens wekelijks gedurende een maand en vervolgens om de 2-3 maanden gedurende het leven. ((Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Trefwoorden: Vitamine B 12. intrinsieke factor. Megaloblastische anemie.

MANAGEMENT, PREVENTIE EN CONTROLE VAN PERNICIOUS ANEMIA Abstract Pernicieuze anemie is de meest frequente oorzaak van megaloblastaire anemie in ons gebied, en is het resultaat van een tekort aan vitamine B12, te wijten aan de afname of de afwezigheid van intrinsieke factor (IF) ten gevolge van atrofie van het maagslijmvlies of auto-immune vernietiging van IF-producerende pariëtale cellen. Bij het bestaan van een ernstige maagatrofie is er een daling van de zuur- en IF-productie en een verdere verandering in de vitamine B12-absorptie. Vijftig procent van de gevallen wordt in verband gebracht met anti-IF antilichamen, waarvan de aanwezigheid bij andere auto-immuunziekten uitzonderlijk is. Bij patiënten met pernicieuze anemie heeft de meting van anti-IF-antilichamen een hoge specificiteit (95%); de meting van anti-pariëtale cellen antilichamen heeft echter een lage specificiteit. De eerste-keus behandeling is intramusculaire toediening van vitamine B12. Het schema is de toediening van 1 mg vitamine B12 per dag gedurende een week, daarna wekelijks gedurende een maand en vervolgens om de 2-3 maanden levenslang. (Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Trefwoorden: Vitamine B 12. Intrinsieke factor. Megaloblastaire anemie.

Correspondentie: Raquel de Paz
Hematologie en Hemotherapie Dienst
Hospital Universitario La Paz
P.º de la Castellana, 261
28046 Madrid
E-mail: [email protected]

Ontvangen: 17-VIII-2005.
Goedgekeurd: 10-X-2005.

Wat is macrocytose wanneer het gemiddelde corpusculaire volume verhoogd is (> 100) en grote rode bloedcellen in het perifere bloed worden waargenomen. De meest voorkomende oorzaak van macrocytaire anemie is megaloblastaire anemie, waarbij er sprake is van abnormale DNA-synthese van erythroïde en myeloïde precursors, resulterend in inefficiënte hematopoëse (anemie, leukopenie en trombopoenie), meestal veroorzaakt door een tekort aan vitamine B12 en foliumzuur1 . De klinische en hematologische verschijnselen zijn in beide gevallen gelijk. De meest voorkomende oorzaak van megaloblastaire anemie in onze omgeving is een gevolg van een tekort aan vitamine B12 dat op zijn beurt te wijten is aan een daling van de intrinsieke factor (IF) ten gevolge van atrofie van het maagslijmvlies of auto-immune vernietiging van de pariëtale cellen; dit type megaloblastaire anemie wordt pernicieuze anemie genoemd2.

Waaraan is het te wijten?

Bij volwassenen is het een ziekte van auto-immune oorsprong. In 90% van de gevallen gaat het gepaard met de aanwezigheid van antilichamen tegen pariëtale (IF-producerende) cellen. Maagatrofie (typisch is atrofie van het maagslijmvlies rond het antrum) veroorzaakt een vermindering of het uitblijven van IF-productie en dientengevolge een wijziging in de absorptie van vitamine B12. In 50% van de gevallen zijn anti-FI antilichamen aanwezig, waarvan de aanwezigheid bij andere auto-immuunziekten uitzonderlijk is. Een genetische predispositie is mogelijk. Juveniele pernicieuze anemie komt voor bij kinderen jonger dan 10 jaar bij wie IF niet actief is en geen antilichamen worden waargenomen. Het gaat vaak gepaard met andere ziekten van auto-immuun oorsprong, zoals de thyreoïditis van Hashimoto of thyrotoxicose (ziekte van Graves); vitiligo; diabetes mellitus; ziekte van Addison; hypoparathyreoïdie; aganmaglobulinemie of systemische lupus erythematosus (SLE).

Welke symptomen veroorzaakt het?

Het veroorzaakt asthenie, hartkloppingen, zweten, duizeligheid en langzaam beginnend hartfalen, die goed worden verdragen door de patiënt. Spijsverteringsstoornissen omvatten anorexia, diarree, angulaire stomatitis, en een gladde, pijnlijke en intens rode tong, bekend als Hunter’s glossitis. Neurologische veranderingen kunnen zich voordoen zonder anemie of macrocytose, en het is noodzakelijk onderscheid te maken tussen:

1. Subacute gecombineerde ruggenmergdegeneratie als Funiculaire Myelose, die bestaat uit een verandering van de achterste ruggenmergstrengen die paresthesie, ataxie en de neiging om in het donker te vallen veroorzaakt, waarbij het vroegste teken bij het lichamelijk onderzoek een afname van de trilgevoeligheid in de onderste ledematen is.
2. Verandering van het piramidale pad bestaande uit parese, spasticiteit, hyperreflexie, sfincterstoornissen, positieve Romberg en Babinsky en mentale veranderingen (prikkelbaarheid, dementie, depressie).

Hoe wordt de diagnose gesteld?

Tests van diagnostisch belang zijn, serumspiegels van vitamine B12 (< 100 pg/ml) en foliumzuur (>4 ng/ml). Bepaling van anti-IF antilichamen (gevoeligheid: 66%; specificiteit: 95%) en serum gastrine spiegel (indien beschikbaar) maken de diagnose mogelijk in 90-95% van de gevallen. Anti-pariëtale cel antilichamen (gevoeligheid: 80%; specificiteit: laag, en 3-10% van de mensen zonder pernicieuze anemie hebben verhoogde niveaus). De plasmaconcentraties van methylmalonzuur en homocysteïne stijgen beide vroegtijdig bij een vitamine B12-tekort, zelfs vóór het begin van het anemiesyndroom, zodat de bepaling daarvan aangewezen kan zijn in twijfelgevallen waarin er sprake is van grenswaarden voor deze vitamine. De Schilling-test is de gouden standaard voor de diagnose van pernicieuze anemie. Tenslotte laat het gastroscopisch onderzoek toe de atrofie van het maagslijmvlies te evalueren (dat typisch de neiging vertoont het antrum te respecteren) evenals maasletsels (poliepen en/of carcinomen geassocieerd met pernicieuze anemie).

Andere nuttige tests in de follow-up en van belang voor een differentiële diagnose zijn hemacytometrie en schildklierhormoonbepaling. Hemocytometrie toont een duidelijk verhoogd gemiddeld corpusculair volume (MCV) (het vroegste teken), wat macrocytose, ovalocytose en poikilocytose vertegenwoordigt3, 4. Een verlaagd aantal reticulocyten zal ook worden waargenomen. Leukopenie kan ook worden waargenomen en het perifere bloeduitstrijkje zal polysegmentvormige, verouderde neutrofielen met een verschuiving naar rechts vertonen. In ernstige gevallen kan zelfs trombopenie worden waargenomen. Er kunnen ook secundaire tekenen van hemolyse worden waargenomen, met een daling van de haptoglobine en een stijging van LDH, indirecte bilirubine en ferritine. In het geval van schildklierfunctieonderzoek kunnen associaties met auto-immuun thyreoïditis-achtige pathologieën worden waargenomen. In 5-10% van de gevallen is er hypothyreoïdie en in < 5% hyperthyreoïdie.

Met welke andere pathologieën moet een differentiële diagnose worden gesteld?

Met megaloblastaire anemie als gevolg van foliumzuur deficiëntie: door onvoldoende inname van foliumzuur (foliumzuurreserves dekken de behoefte gedurende 4 maanden); bij alcoholisme; bij malabsorptiesyndromen zoals de ziekte van Crohn of coeliakie; bij inname van bepaalde geneesmiddelen (barbituraten, difenylhydantoïne, ethanol, sulfasalazine, cholestyramine, zidovudine, hydroxyureum, orale contraceptiva, methotrexaat, pentamidine); of met een verhoogde behoefte zoals bij zwangerschap, tijdens de lactatie, in de groeiperiode, in aanwezigheid van neoplasma’s, hyperthyreoïdie, hemodialyse of exfoliatieve huidaandoeningen, en tenslotte door een verhoogde uitscheiding bij congestief hartfalen of acute hepatitis5.

Een differentiële diagnose moet worden gesteld met megaloblastaire anemie ten gevolge van vitamine B12-deficiëntie/-stoornis. De meest voorkomende oorzaak is een verminderde absorptie, die vooral wordt waargenomen bij patiënten met een maagcorrectomie, of in situaties van aangeboren afwezigheid of functionele anomalie. Andere, minder vaak voorkomende oorzaken zijn veranderingen in de synthese van proteasen, die worden waargenomen bij chronische pancreatitis of het syndroom van Zollinger Ellison; veranderingen in het terminale ileum, die soms worden waargenomen bij patiënten met tropische spruw, tuberculose (TBC) of darmresectie; en ten slotte in situaties waarin er sprake is van concurrentie om cobalamine, meestal als gevolg van bacteriële overgroei of de interactie van bepaalde geneesmiddelen zoals colchicine, neomycine, enz. Er zijn ook andere oorzaken van niet-megaloblastaire macrocytose zoals alcoholisme, hepatopathieën, hypothyreoïdie, hypopituitarisme, aplastische anemie of bepaalde myelodysplastische syndromen6.

Hoe behandelen?

De behandeling is enerzijds gericht op het corrigeren van de anemie en de eventuele epitheliale veranderingen, en anderzijds op het verminderen van neurologische stoornissen en het voorkomen van het optreden daarvan door het normaliseren van de vitamine B12-deposities.

Wanneer de behandeling oraal wordt gestart, kunnen alleen zeer hoge doses orale vitamine B12 het B12-tekort corrigeren bij patiënten met IF-deficiëntie. Als de oorzaak een tekort is, is een dieet met 50-150 mg vitamine B12 per dag noodzakelijk.

Intramusculaire behandeling is de eerste keus zodra malabsorptie is bevestigd. Er zijn verschillende richtlijnen, waarvan de meest geschikte is om dagelijks 1 mg vitamine B12 intramusculair toe te dienen gedurende 1 week, dan wekelijks gedurende een maand, en vervolgens maandelijks voor het leven.

De werkzaamheid van de behandeling wordt gecontroleerd door het aantal reticulocyten, dat rond de 10e dag na de eerste dosis een piek vertoont. De patiënt merkt gewoonlijk verbetering binnen 48 uur na het begin van de behandeling. Bij pernicieuze anemie corrigeert de behandeling de hematologische stoornissen volledig, maar niet de neurologische stoornissen (die al dan niet blijven bestaan) of de maagatrofie7.

Hoe wordt het voorkomen?

Vitamine B12, in intramusculaire vorm, moet profylactisch worden toegediend bij patiënten die een gastrectomie of ileale resectie hebben ondergaan. Anderzijds moet bij voorkeur een endoscopisch onderzoek worden verricht wanneer bloedarmoede door ijzertekort, dyspepsie of andere symptomen die wijzen op maagveranderingen zich voordoen (4% van de patiënten met pernicieuze anemie ontwikkelt tijdens hun leven een maagcarcinoom).

Aanbevelingen

– De tests van diagnostisch belang zijn serumspiegels van vitamine B12 (< 100 pg/ml) en foliumzuur (> 4 ng/ml).
– De behandeling bestaat uit toediening van 1 mg vitamine B12, intramusculair, dagelijks gedurende 1 week, daarna wekelijks gedurende 1 maand, daarna maandelijks gedurende het leven.
– Het moet profylactisch worden toegediend bij patiënten die een gastrectomie of een ileale resectie hebben ondergaan.
– De werkzaamheid van de behandeling wordt bevestigd door de aanwezigheid van reticulocytose die rond de 10e dag na de eerste dosis een piek vertoont.
– Bij bloedarmoede door ijzertekort, dyspepsie of andere symptomen die op een maagstoornis wijzen, moet bij voorkeur een endoscopisch onderzoek worden verricht.

Referenties

4. Hoffbrand V, Provan D: ABC van de klinische hematologie: Macrocytaire anemieën. BMJ 1997; 314:430.

5. Colon-Otero G , Menke D , Hook CC: A practical approach to the differential diagnosis and evaluation of the adult patient with macrocytic anaemia. Med Clin North Am 1992; 76(3).

7. Tefferi A: Anemie bij volwassenen: een hedendaagse benadering van de diagnose. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1274-1280.