Belatacept en langetermijnresultaten bij niertransplantatie

Deelnemers aan de studie

Figuur 1.Figuur 1.

Patiënten die konden worden geëvalueerd, waren patiënten die gedurende ten minste 84 maanden werden gevolgd of die na maand 84 waren overleden of waarbij het transplantaat was afgebroken. LI staat voor minder intensief, LTE voor langdurige verlenging en MI voor intensiever.

De deelnemers werden willekeurig toegewezen aan een behandelingsgroep tussen 13 januari 2006 en 14 juni 2007. Van de 666 patiënten die randomisatie en transplantatie ondergingen, werden 660 patiënten behandeld; 153 van de 219 patiënten die werden behandeld met het meer intensieve belatacept-regime, 163 van de 226 die werden behandeld met het minder intensieve belatacept-regime, en 131 van de 215 die werden behandeld met cyclosporine werden gevolgd voor de volledige periode van 84 maanden (figuur 1), en alle beschikbare gegevens werden geanalyseerd. De mediane duur van de follow-up voor elke behandelingsgroep was 84,0 maanden (bereik: meer-intensief belatacept, 0,2 tot 84,0 maanden; minder-intensief belatacept, 0,03 tot 84,0 maanden; en cyclosporine, 0,07 tot 84,0 maanden) (zie tabel S1 in de Supplementary Appendix, beschikbaar bij de volledige tekst van dit artikel op NEJM.org). Gegevens over therapietrouw aan medicatie werden verzameld tot maand 36 en zijn samengevat in Tabel S1 in de Supplementary Appendix.

Efficacy

Figuur 2.Figuur 2. Paneel A toont de Kaplan-Meier-curve voor het samengestelde eindpunt van overleving van patiënt en transplantaat. Paneel B toont de Kaplan-Meier-curve voor de individuele bijdrage van overleving van de patiënt. Paneel C toont de Kaplan-Meier-curve voor de individuele bijdrage van de overleving van het transplantaat, met censuur van de gegevens voor patiënten die zijn overleden.

Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid

Figuur 3.Figuur 3. Glomerulaire filtratiesnelheid over de periode van maand 1 tot maand 84.

De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) werd bepaald door middel van een model met herhaalde metingen, met de tijd als categorische variabele. I-balken geven 95%-betrouwbaarheidsintervallen aan.

De gemiddelde eGFR steeg gedurende de eerste 7 jaar met beide op belatacept gebaseerde regimes, maar daalde met het op cyclosporine gebaseerde regime (figuur 3). Na 12, 36, 60 en 84 maanden waren de gemiddelde eGFR-waarden respectievelijk 67,0, 68,9, 70,2 en 70,4 ml per minuut per 1,73 m2 lichaamsoppervlakte met het meer intensieve belatacept en 66,0, 68,9, 70,3 en 72,1 ml per minuut per 1,73 m2 met het minder intensieve belatacept. De corresponderende waarden voor cyclosporine waren 52,5, 48,6, 46,8, en 44,9 ml per minuut per 1,73 m2. De geschatte verschillen in de eGFR waren significant in het voordeel van elk belatacept-regime boven cyclosporine (P<0,001 voor het totale behandelingseffect van elk belatacept-regime).

De op een helling gebaseerde analyse van de verandering van maand 1 tot maand 84 toonde aan dat patiënten die willekeurig waren toegewezen aan het intensievere belatacept-regime een winst in de gemiddelde eGFR hadden van 1.30 ml per minuut per 1,73 m2 per jaar (95% CI, 0,83 tot 1,77) en diegenen die waren toegewezen aan de minder intensieve behandeling een toename hadden van 1,39 ml per minuut per 1,73 m2 per jaar (95% CI, 0,93 tot 1,84). Over dezelfde periode hadden patiënten die willekeurig werden toegewezen aan cyclosporine een daling in de gemiddelde eGFR (-1,04 ml per minuut per 1,73 m2 per jaar; 95% CI, -1,53 tot -0,54). De eGFR-hellingen divergeerden significant tussen belatacept en cyclosporine in de loop van de tijd. Het interactie-effect tussen behandeling en tijd dat uit het mixed-effects model werd afgeleid, was significant in het voordeel van elk belataceptregime boven cyclosporine (P<0,001).

Voor de analyse waarin eGFR-waarden die ontbraken vanwege overlijden of transplantaatverlies als nul werden geïmputeerd, waren de gemiddelde eGFR-waarden op maand 12, 36, 60, en 84 64,0 %.3, 64,8, 63,9, en 62,0 ml per minuut per 1,73 m2, respectievelijk met het meer intensieve belatacept regime en 63,8, 65,2, 65,2, en 63,3 ml per minuut per 1,73 m2 met het minder intensieve regime. De corresponderende waarden voor cyclosporine waren 49,8, 44,3, 39,1, en 36,6 ml per minuut per 1,73 m2. Na imputatie van ontbrekende waarden bleven de verschillen in de eGFR significant in het voordeel van belatacept (P<0,001 voor het totale behandelingseffect van elk belatacept regime versus cyclosporine). De resultaten van de helling-gebaseerde analyse met imputatie toonden een lichte toename in de gemiddelde eGFR van maand 1 tot maand 84 voor patiënten die willekeurig werden toegewezen aan de meer intensieve belatacept-regeling (0,20 ml per minuut per 1,73 m2 per jaar; 95% CI, -0,38 tot 0,78) en die welke werden toegewezen aan de minder intensieve belatacept-regeling.78) en degenen die werden toegewezen aan het minder intensieve regime (0,38 ml per minuut per 1,73 m2 per jaar; 95% CI, -0,18 tot 0,95), terwijl patiënten die willekeurig werden toegewezen aan cyclosporine een daling hadden in de gemiddelde eGFR (-1,92 ml per minuut per 1,73 m2 per jaar; 95% CI, -2,51 tot -1,32). Na imputatie van ontbrekende waarden, bleef het interactie-effect behandeling-tijd significant in het voordeel van elk belatacept regime (P<0,001).

Veiligheid

Tabel 1.Tabel 1. Cumulative Incidence Rates of Selected Adverse Events.

Tegen maand 84 waren de cumulatieve frequenties van ernstige ongewenste voorvallen voor de meer-intensieve en minder-intensieve belatacept-regimes en voor cyclosporine respectievelijk 70,8%, 68,6% en 76,0%. Ernstige infecties waren de meest voorkomende ongewenste voorvallen in elke behandelingsgroep. De cumulatieve incidentiecijfers van ernstige infecties waren 10,6, 10,7 en 13,3 voorvallen per 100 persoonsjaren blootstelling aan behandeling tot maand 84 voor patiënten die willekeurig werden toegewezen aan het meer intensieve belatacept-regime, degenen die werden toegewezen aan het minder intensieve regime, en degenen die werden toegewezen aan cyclosporine, respectievelijk (tabel 1).

De cumulatieve incidentiecijfers voor kanker waren 2,1, 1,8 en 2,6 per 100 persoonsjaren blootstelling met respectievelijk het meer-intensieve belatacept-regime, het minder-intensieve regime en cyclosporine (tabel 1 en tabel S7 in de aanvullende bijlage). Alle gevallen van lymfoproliferatieve aandoeningen na transplantatie, op 1 na, traden op in de eerste 24 maanden. Bij patiënten waarvan bekend was dat zij vóór de transplantatie EBV-positief waren, werd 1 geval van lymfoproliferatieve aandoening, optredend tussen 12 en 24 maanden na de transplantatie, gemeld in de groep die werd toegewezen aan de meer intensieve belatacept-regeling (incidentie, 0.1 geval per 100 persoonsjaren); 2 gevallen, optredend tijdens de eerste 12 maanden na de transplantatie, werden gemeld in de groep die het minder intensieve belatacept-regime kreeg (incidentiegraad, 0,2 gevallen per 100 persoonsjaren); en 1 geval, optredend tussen 60 en 72 maanden na de transplantatie, werd gemeld in de cyclosporinegroep (incidentiegraad, 0,2 gevallen per 100 persoonsjaren); en 1 geval, optredend tussen 60 en 72 maanden na de transplantatie, werd gemeld in de cyclosporinegroep (incidentiegraad, 0,2 gevallen per 100 persoonsjaren).1 geval per 100 persoonsjaren).

Onder EBV-negatieve patiënten werden 2 gevallen van lymfoproliferatieve aandoening gemeld, 1 geval gedurende de eerste 12 maanden na transplantatie en 1 geval tussen 12 en 24 maanden na transplantatie, in de groep die was toegewezen aan de meer intensieve belatacept-regeling (incidentie, 1,6 gevallen per 100 persoonsjaren); en 1 geval, dat optrad tussen 12 en 24 maanden na transplantatie, werd gemeld in de groep die was toegewezen aan de meer intensieve belatacept-regeling (incidentie, 1,2 gevallen per 100 persoonsjaren).6 gevallen per 100 persoonsjaren), en 1 geval, voorkomend tijdens de eerste 12 maanden na de transplantatie, werd gemeld in de cyclosporinegroep (incidentie, 0,6 gevallen per 100 persoonsjaren). Posttransplantatie lymfoproliferatieve aandoening trad bij geen van de EBV-negatieve patiënten op die willekeurig werden toegewezen aan het minder intensieve belatacept regime.

Donorspecifieke antilichamen

Het absolute aandeel van patiënten bij wie zich in jaar 7 donorspecifieke antilichamen ontwikkelden, wordt getoond in Figuur S1 in de Supplementaire Bijlage, naar behandelingsgroep. De Kaplan-Meier cumulatieve percentages voor de ontwikkeling van donorspecifieke antilichamen op maanden 36, 60, en 84 waren respectievelijk 1,2%, 1,9%, en 1,9% met het meer intensieve belatacept regime en 3,4%, 4,6%, en 4,6% met het minder intensieve regime. De overeenkomstige waarden voor cyclosporine waren 8,7%, 16,2%, en 17,8%. Het cumulatieve Kaplan-Meier-percentage voor de ontwikkeling van donorspecifieke antilichamen was significant lager met elk belataceptregime dan met cyclosporine (P<0,001). Informatie over specifieke antilichaamklassen wordt verstrekt in figuur S1 in de aanvullende bijlage.