Bexaroteen

Wat is bexaroteen?

Bexaroteen is een geneesmiddel dat voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van cutaan T-cel lymfoom (CTCL). Het is niet verkrijgbaar in Nieuw-Zeeland.

Indicaties voor behandeling met bexaroteen

Bexaroteen (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, U.S.A.) behoort tot een subklasse van retinoïden die rexinoïden worden genoemd en die selectief retinoïde X-receptoren (RXR’s) activeren, die een biologische activiteit hebben die verschilt van retinoïnezuurreceptoren (RAR’s). Bexaroteencapsules en bexaroteengel worden gebruikt voor de behandeling van:

• Earray-stage cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) bij patiënten met refractaire of persisterende ziekte na andere therapieën of die andere therapieën niet hebben verdragen (gel).
• Advanced-stage CTCL refractair voor ten minste één orale therapie.
• Kaposi sarcoom

Werkingsmechanisme van bexaroteen

Bexaroteen bindt aan en activeert RXR’s die functioneren als door liganden geactiveerde transcriptiefactoren die de genexpressie regelen. Dit leidt tot de modulatie van celgroei, apoptose en differentiatie. Bexaroteen remt in vitro de groei van sommige tumorcellijnen van hematopoietische (bloed) en plaveiselcel (huid) oorsprong. Het induceert ook tumorregressie in vivo in sommige diermodellen. Het exacte werkingsmechanisme van bexaroteen bij de behandeling van cutaan T-cel lymfoom (CTCL) is onbekend.

Pharmacologie van bexaroteen

• Halfwaardet leven: 7 uur
• Piek plasmatijd: 2 uur
• Eiwit-gebonden: >99%
• Metabolisme: door CYP3A4-enzymen
• Metabolieten: 6- en 7- hydroxy- bexaroteen, 6- en 7- oxo- bexaroteen
• Excretie: gal

Dosering en toediening van bexaroteen

Bexaroteencapsules

Elke zachte gelatinecapsule voor orale toediening bevat 75 mg bexaroteen. De aanbevolen aanvangsdosis is 300 mg/m2/dag.

• Bexaroteencapsules moeten als een enkele dagelijkse dosis worden ingenomen via de mond bij een maaltijd, omdat de gegevens over de veiligheid en werkzaamheid zijn gebaseerd op toediening met voedsel.
• Richtlijnen voor wijziging van de dosis: Het doseringsniveau van 300 mg/m2/dag van bexaroteencapsules kan worden aangepast naar 200 mg/m2/dag en vervolgens naar 100 mg/m2/dag, of tijdelijk worden opgeschort, indien dit noodzakelijk is vanwege toxiciteit.
• Als er geen tumorrespons is na 8 weken behandeling en als de aanvankelijke dosis van 300 mg/m2/dag goed wordt verdragen, kan de dosis worden verhoogd tot 400 mg/m2/dag met zorgvuldige controle.
• Duur van de therapie: in klinische studies bij CTCL zijn bexaroteencapsules toegediend gedurende maximaal 97 weken.
• De behandeling moet worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.

Bexarotene gel 1%

• Topisch: Bexarotene gel wordt de eerste week gewoonlijk om de andere dag op de aangedane gebieden aangebracht, daarna met tussenpozen van een week opgevoerd tot eenmaal per dag, vervolgens tweemaal per dag, vervolgens driemaal per dag en ten slotte viermaal per dag.
• Alleen op de huid gebruiken. Bexarotene gel mag niet worden aangebracht op slijmvliezen zoals de ogen, neus, mond, lippen, vagina, de punt van de penis, het rectum of de anus. Vermijd het aanbrengen op gezonde delen van de huid omdat irritatie of roodheid kan optreden.
• Handen moeten onmiddellijk met water en zeep worden gewassen voor en na gebruik van bexarotene gel. Bedek het aangetaste huidgebied met een royale laag gel. Laat de gel 5 tot 10 minuten drogen voordat u het gebied met kleding bedekt.
• Het behandelde gebied mag niet worden afgedekt, ingezwachteld of ingepakt. Wacht na het douchen of baden ten minste 20 minuten voordat u topisch bexaroteen aanbrengt. Gebruik een milde zeep bij het wassen van de huid om irritatie te verminderen. Vermijd douchen, baden of zwemmen gedurende ten minste 3 uur na het aanbrengen van bexaroteengel.

Monitoring bexaroteen

• Bexaroteencapsules induceren bij de meeste patiënten grote lipideafwijkingen (hoge bloedvetten). Deze moeten tijdens de langdurige behandeling worden gecontroleerd en behandeld. Vóór het begin van de behandeling moeten nuchtere bloedlipidenbepalingen worden uitgevoerd en wekelijks tot de lipidenrespons op de bexaroteencapsules is vastgesteld, wat gewoonlijk binnen twee tot vier weken gebeurt, en daarna met tussenpozen van acht weken. De nuchtere triglyceriden moeten normaal of genormaliseerd zijn door middel van een geschikte behandeling voordat met de orale behandeling met bexaroteen wordt begonnen. Er moet naar worden gestreefd het triglyceridengehalte onder de 400 mg/dL te houden om het risico van pancreatitis te verminderen. Overwogen moet worden om voorafgaand aan de bexaroteenbehandeling bij personen met een hoog risico een lipidenverlagende medicatie te starten.
• Als nuchtere triglyceriden tijdens de behandeling met bexaroteen verhoogd raken, moet worden gestart met lipidenverlagende medicatie en moet zo nodig de dosis van de bexaroteencapsules worden verlaagd of opgeschort. Vanwege een mogelijke geneesmiddel-geneesmiddelinteractie wordt gemfibrozil niet aanbevolen voor gebruik met bexarotene capsules. In plaats daarvan wordt atorvastatine aanbevolen.
• Patiënten met CTCL die risicofactoren hebben voor pancreatitis (eerdere pancreatitis, ongecontroleerde hyperlipidemie, overmatig alcoholgebruik, ongecontroleerde diabetes mellitus, aandoeningen van de galwegen en geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de triglyceridespiegel verhogen of geassocieerd zijn met pancreastoxiciteit) dienen in het algemeen niet te worden behandeld met bexaroteencapsules.
• Bij patiënten met CTCL die een aanvangsdosis van 300 mg/m2/dag oraal bexaroteen kregen, zijn verhogingen van de leverfunctietests (LFT’s) waargenomen. Er moeten baseline LFT’s worden verkregen, en LFT’s moeten zorgvuldig worden gecontroleerd na één, twee en vier weken na aanvang van de behandeling, en indien stabiel, daarna ten minste elke acht weken tijdens de behandeling. Overwogen moet worden de behandeling op te schorten of te staken als de testresultaten hoger zijn dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden voor SGOT/AST, SGPT/ALT, of bilirubine.
• Bexaroteencapsules induceren biochemische aanwijzingen van of klinische hypothyreoïdie (onderactieve schildklier) bij ongeveer de helft van alle behandelde patiënten. Er moeten baseline schildklierfunctietests worden verkregen en patiënten moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
• Bepaling van het aantal witte bloedcellen (WBC) met differentieel moet worden verkregen bij baseline en periodiek tijdens de behandeling. leukopenie (verlaagde WBC) is gemeld bij ongeveer 43% van de patiënten die een initiële dosis van meer dan 300 mg/m2/dag oraal bexaroteen kregen.
• Patiënten die met bexaroteencapsules worden behandeld en visuele moeilijkheden ondervinden, moeten een geschikte oftalmologische evaluatie ondergaan.

Fotosensitiviteit

Retinoïden als klasse zijn in verband gebracht met fotosensitiviteit. Milde fototoxiciteit in de vorm van zonnebrand en gevoeligheid van de huid voor zonlicht is waargenomen bij patiënten die tijdens orale toediening van bexaroteen werden blootgesteld aan direct zonlicht. Patiënten moet worden geadviseerd blootstelling aan zonlicht en kunstmatig ultraviolet licht (waaronder fototherapie en solaria) tot een minimum te beperken tijdens behandeling met bexaroteen.