Bey beyond the synucleinopathies: alpha synuclein as a driving force in neurodegenerative comorbidities

Mechanisms of aSyn aggregation and propagation

Voordat we een rol overwegen die aSyn kan hebben in het veroorzaken van neuropathologische comorbiditeiten, is het belangrijk om de mechanismen te begrijpen waardoor aSyn synucleinopathie alleen kan voortplanten. Dit onderwerp is het onderwerp geweest van een indrukwekkende hoeveelheid onderzoek gedurende het laatste decennium, aanvankelijk geïnspireerd door de observatie dat aSyn pathologie duidelijk is in embryonale dopamine neuronen geënt in de hersenen van menselijke PD patiënten, wat leidde tot de hypothese dat aSyn in staat zou kunnen zijn synucleinopathie te verspreiden op een prion-achtige manier. Er is nu een overvloed aan experimenteel bewijs, variërend van studies in gekweekte cellen tot diermodellen, die aantonen dat aSyn-zaden in staat zijn van neuron tot neuron te worden overgedragen en het aSyn van het gastheerneuron te incorporeren in verkeerd gevouwen aggregaten, leidend tot neuronale disfunctie en uiteindelijk celdood (onlangs besproken in . Verschillende studies naar het vermogen van aSyn om pathologie te zaaien in ontvangende cellen of weefsels hebben gebruik gemaakt van voorgevormde fibrillen (PFFs) van verkeerd gevouwen aSyn gegenereerd door het soniceren van β-sheet rijke fibrillen van recombinant aSyn . PFFs worden snel opgenomen door talrijke cellijnen in cultuur, waaronder primaire dopamine neuronen, waarbij ze de vorming van aSyn aggregaten induceren die een aantal overeenkomsten vertonen met Lewy bodies, waaronder een hoge mate van fosforylering op serine 129, polyubiquitinatie en coexpressie van p62 . Evenzo resulteert inoculatie van zowel wildtype als transgene dieren met PFFs in de ontwikkeling van wijdverspreide synucleinopathie in synaptisch verbonden netwerken, neurodegeneratie en gedragsstoornissen (besproken in . Andere studies hebben soortgelijke effecten aangetoond door gebruik te maken van aSyn afgeleid van menselijk hersenweefsel van individuen met synucleinopathieën. Het identificeren van de mechanismen voor opname (vermoedelijk receptorgemedieerd), verwerking (voornamelijk lysosomaal) en vrijgave van deze toxische aSyn zaden is het onderwerp van lopend onderzoek (besproken in ), alsook de mogelijke bijdrage van verschillende conformatiestammen van aSyn tot de verschillende pathologische insluitsels waargenomen bij de synucleinopathieën. Zo is aangetoond dat aSyn afkomstig van gliale cytoplasmatische insluitsels een ander proteolytisch profiel en een veel krachtiger biologische activiteit heeft dan aSyn afkomstig van Lewy-lichaampjes. Het is duidelijk dat dit aspect van de biologie van aSyn therapeutische implicaties heeft: er worden verschillende pogingen ondernomen om te voorkomen dat aSyn synucleinopathie in de hersenen verspreidt, waaronder de recente start van klinische proeven met antilichamen gericht tegen aSyn. Een beter begrip van de mechanismen van vrijkomen, opname en transport van geïnternaliseerd aSyn zou in de nabije toekomst moeten bijdragen tot het vinden van nieuwe doelwitten met ziektemodificerend potentieel in PD en verwante synucleinopathieën.

aSyn en comorbiditeit: een kritisch overzicht van neuropathologische aspecten

De associatie van synucleinopathie met verschillende neurodegeneratieve aandoeningen kan vanuit twee invalshoeken worden besproken. Ten eerste wanneer aSyn verschijnt als comorbiditeit (d.w.z., gelijktijdige aanwezigheid van hersenziekte met overlappende pathogene aspecten ) in diverse neurodegeneratieve aandoeningen, en ten tweede wanneer andere proteïnopathie comorbiditeiten worden waargenomen in primaire synucleinopathieën. Dit is een enigszins arbitraire groepering, omdat het in gevallen met complexe constellaties van proteïnopathieën moeilijk kan zijn te achterhalen wat het overheersende kenmerk is. Ondanks het feit dat nieuw onderzoek zich toespitst op de beschrijving van gelijktijdige pathologieën, zal de vergelijking tussen verschillende studies waarschijnlijk worden bemoeilijkt door het huidige gebrek aan consensus over de harmonisatie van de nomenclatuur en de evaluatiestrategieën. Er zijn verschillende lagen van complexiteit die in gedachten moeten worden gehouden bij het evalueren van de rol van aSyn in proteïnopathische comorbiditeiten, dus simpelweg verwijzen naar de aanwezigheid van Lewy body pathologie als een concomitante pathologie kan onvoldoende zijn om de redenen die hieronder worden beschreven.

Ten eerste, de classificatie van aandoeningen met Lewy lichaampjes wacht op verdere kristallisatie. Ziekten met Lewy lichaampjes worden gegroepeerd op basis van de vroege klinische presentatie (bewegingsstoornis vs cognitieve achteruitgang) . Hoewel clusteranalyse suggereert dat er verschillende subtypes van PD zijn, en verschillende studies het concept opwerpen dat DLB zou kunnen onderscheiden zijn van PD en PDD, zijn er momenteel geen biochemische of morfologische kenmerken van aSyn pathologieën bekend die een duidelijke indeling van subtypes van Lewy body aandoeningen mogelijk maken. Belangrijk is dat de anatomische verdeling van de synucleinopathie en de gelijktijdige aanwezigheid van andere eiwitafzettingen (bv. Aβ en tau-positieve neurofibrillaire tangles) een belangrijk aspect zou kunnen zijn voor het onderscheiden van klinisch verschillende Lewy-lichaamsaandoeningen. Tenslotte zijn er aandoeningen, alleen aantoonbaar door neuropathologisch onderzoek, waarbij Lewy lichaampjes zich uitsluitend ophopen in de amygdala of de bulbus olfactorius of de lagere hersenstam zonder enige klinische manifestatie (d.w.z. incidentele Lewy lichaam ziekte), of alleen in perifere organen . Momenteel worden twee neuropathologische benaderingen gebruikt om Lewy-body gerelateerde pathologie te beschrijven. Braak staging van Lewy body pathologie, schetst de sequentiële betrokkenheid van hersengebieden te beginnen in de medulla oblongata (stadium 1), pons (stadium 2), mesencephalon, in het bijzonder de substantia nigra (stadium 3), limbische gebieden (stadium 4), en ten slotte het bereiken van neocorticale gebieden (stadium 5 en 6) . Intrigerend is dat niet alle gevallen strikt de door Braak beschreven sequentiële verdeling volgen. Een tweede reeks criteria, die voortkomt uit de classificatie van Kosaka , wordt toegepast in de diagnose van DLB als ofwel hersenstam-, limbische of neocorticale types . Aangezien deze benaderingen de vroege of zuivere betrokkenheid van de bulbus olfactorius en de verschillende predominanties van aSyn-depositie niet erkennen, werd dit opgenomen in een verdere strategie, het zogenaamde verenigde stadiëringssysteem voor Lewy-lichaampjes. Dit stelt indeling van gevallen in een van de volgende stadia voor: I. Olfactory Bulb Only; IIa Brainstem Predominant; IIb Limbic Predominant; III Brainstem and Limbic; IV Neocortical .

Ten tweede, historische studies richtten zich uitsluitend op de aanwezigheid van Lewy lichaampjes en hun klinisch-pathologische relevantie. Echter, het spectrum van aSyn ophopingen in Lewy body aandoeningen is veel breder dan alleen de aanwezigheid van Lewy bodies en omvat afzettingen in synapsen, neurieten, astrocyten, en oligodendrocyten . Bovendien heeft het gebruik van moderne technieken, zoals de proximity ligation assay, verdere pathologische veranderingen in neuronen bij Lewy body stoornissen aan het licht gebracht. Helaas ontbreekt documentatie van de meeste van deze aspecten in de meerderheid van de bestaande klinisch-pathologische studies, waarvan vele ook verschillende antilichamen gebruikten voor immunokleuring, wat ons begrip van de rol van aSyn pathologie in diverse neurodegeneratieve aandoeningen in gevaar brengt. Deze beperkingen vragen om een geharmoniseerde aanpak waarbij verschillende anatomische regio’s worden geëvalueerd met behulp van nieuwe antilichamen met gestandaardiseerde immunohistochemische en andere methoden en een consensus beschrijving van anatomische patronen van verschillende cellulaire of synaptische aSyn afzettingen om de vergelijking van verschillende cohorten mogelijk te maken om ons begrip van het volledige spectrum van aSyn pathologie in synucleinopathieën te vergroten.

De klinische subtypes geassocieerd met MSA pathologie kunnen niet duidelijk worden vertaald in biochemische of morfologische verschillen. Voor de diagnose MSA is de aanwezigheid van oligodendrogliale insluitsels/gliale cytoplasmatische insluitsels (CGI’s) (Papp-Lantos lichaampjes) voldoende, maar neuronale aSyn-pathologie en andere pathologieën, die onlangs met verfijnde methoden zijn beschreven, moeten ook in aanmerking worden genomen. De verspreiding van gliale insluitsels kan een striatonigrale of olivopontocerebellaire predominantie vertonen of zelfs geassocieerd zijn met frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) en een prominente neuronale aSyn-accumulatie in de mediale temporale kwab. Hoewel incidentele gevallen van MSA zijn beschreven, wordt meestal niet gezocht naar MSA in de diagnostische screening op bijkomende pathologieën, omdat vroege stappen van de ziekte alleen het cerebellum kunnen betreffen. Inderdaad, een verouderingsstudie toonde aan dat door immunokleuring verschillende anatomische gebieden asymptomatische MSA gevallen konden worden geïdentificeerd in oudere gemeenschappen .

Ondanks de relatieve frequentie van concomitante neurodegeneratieve aandoeningen, zijn pure vormen van proteïnopathieën nog steeds duidelijk met behulp van de huidige diagnostische methoden. Dit ondersteunt de huidige op proteïnen gebaseerde moleculaire classificatie. De interpretatie van verschillende onderzoeken wordt bemoeilijkt door het feit dat abnormaal gedeponeerde eiwitten bestaan in verschillende fasen van aggregatie of fibrillatie, en in verschillende fasen of stadia van opeenvolgende betrokkenheid van anatomische hersengebieden, die op hun beurt worden beïnvloed door genetische variaties, leeftijd- en geslachtseffecten en multimorbiditeiten waaronder systemische en vasculaire aandoeningen . Voorts is TDP-43 pathologie pas onlangs toegevoegd aan het spectrum van gelijktijdige proteïnopathieën en slechts een zeer gering aantal studies meldt de frequentie ervan. Bovendien wordt tau pathologie meestal gezien als neurofibrillaire tangles gerelateerd aan AD, dus subcorticale en astrogliale tau pathologie of zelfs primaire leeftijdsgebonden tauopathie (PART) of de limbische tauopathie argyrophilic grain disease (AGD) wordt in de meeste studies aanzienlijk ondergewaardeerd. Deze voorbehouden hebben geleid tot een brede waaier van gerapporteerde frequenties van neurodegeneratieve comorbiditeiten afhankelijk van diverse case collectie en neuropathologische methodologische strategieën, die we hieronder hebben samengevat.

TDP-43 pathologie komt duidelijk vaker voor bij Lewy body aandoeningen (over het algemeen rond 20%) , terwijl het minder vaak voorkomt bij MSA (4-7%) . Verdere studies tonen aan dat TDP-43 depositie in DLB (33,3%) minder frequent is dan in gemengde AD/DLB gevallen (52,6%), of in AD (73,9%); maar frequenter dan in oude controles (17,9%) . Een recente studie meldde een uitgebreidere Lewy body distributie correlerend met frequentere Aβ depositie in de hersenstam (50%), limbische (57%) en neocorticale vormen (80%) van Lewy body aandoeningen of TDP-43 depositie (0, 16 en 22%, respectievelijk) . Bij vergelijking van de klinische fenotypes worden PDD en DLB geassocieerd met een hogere frequentie van AD-gerelateerde pathologie en TDP-43 proteïnopathie dan PD, maar een vergelijkbare frequentie van AGD, en een lagere prevalentie van PART . Deze veranderingen worden geassocieerd met verschillende belastingen van Aβ en tau pathologieën in diverse anatomische regio’s . Belangrijk is dat in MSA TDP-43 immunoreactiviteit subpiële astrocytaire insluitsels en gliale cytoplasmatische insluitsels omvatten naast neuronale insluitsels, dystrofische neurieten, en perivasculaire insluitsels . Bovendien zijn gelijktijdige Lewy lichaampjes beschreven in tot 10% van de MSA-gevallen. Wat AD-gerelateerde pathologie betreft, zijn intermediaire tot hoge niveaus van AD-neuropathologische veranderingen beschreven in ~ 8%, en PART in ongeveer 40% van de MSA-gevallen . Elke vorm van verouderingsgerelateerde tau astrogliopathie (ARTAG) wordt gedetecteerd in tot 56% van de synucleinopathie gevallen, specifiek grijze stof ARTAG is gemeld in 36,8% van Lewy lichaam aandoeningen en 17,1% van MSA gevallen . In een kleine groep neuropathologische controles (d.w.z. zonder enige neurodegeneratieve ziekte entiteit inclusief PART) werd elk type ARTAG waargenomen in 28,6% en grijze stof ARTAG ontbrak (0%) .

Aan de andere kant, Lewy body pathologie wordt gerapporteerd in een breed scala van neurodegeneratieve aandoeningen en in ongestoorde veroudering (Fig. 2). Studies in verouderende cohorten, ongeacht of de individuen neurologische symptomen vertoonden of niet, hebben zich meestal geconcentreerd op de aanwezigheid van Lewy lichaampjes gerelateerd aan AD-gerelateerde pathologische verandering en hebben frequenties gemeld variërend van 6 tot 39% . Studies die gebruik maken van verschillende methoden hebben een frequentie van gelijktijdige Lewy lichaampjes van ~ 20% bij CBD en PSP gesuggereerd, die vermoedelijk slechts iets hoger ligt dan die in de algemene oudere bevolking. Een iets lagere prevalentie van concomitante Lewy body pathologie is gemeld in FTLD-TDP en ALS-TDP gevallen (11-15%) en in sporadische ziekte van Creutzfeldt-Jakob (prionziekte) (9-23%) . Ter vergelijking: de prevalentie van Lewy-pathologie bij niet-gecompromitteerde ouderen is in één enkele studie gerapporteerd als ~ 13%.

Experimentele studies naar de interactie van aSyn met andere neurodegeneratieve ziekte-geassocieerde eiwitten

1. 1)

   Tau

Experimentele studies suggereren dat aSyn en tau, met inbegrip van oligomere vormen, direct met elkaar kunnen interageren, bovendien is co-depositie van beide eiwitten in Lewy lichaampjes, Lewy neurieten en tangles aangetoond met behulp van antilichamen tegen verschillende epitopen van tau en aSyn in postmortem weefsels (besproken in ). Dit laatste is afhankelijk van de anatomische locatie en het ziektetype, zoals blijkt uit de relatieve schaarste van co-lokalisatie in de substantia nigra bij gelijktijdige progressieve supranucleaire palsie en Lewy body pathologie, terwijl het waarschijnlijker is co-lokalisatie te detecteren in de amygdala bij gelijktijdige AD en Lewy body pathologie. Terwijl aSyn de neiging heeft zichzelf te aggregeren, is de aggregatie van tau afhankelijk van een verscheidenheid aan cofactoren, waarvan vele waarschijnlijk nog moeten worden geïdentificeerd. Een baanbrekende studie door Giasson en collega’s impliceerde aSyn als een mogelijke cofactor in de aggregatie van tau . Met behulp van recombinant aSyn en tau deze auteurs toonde een synergetische relatie waarbij een eiwit kan handelen om de aggregatie van de andere in vitro kruisen. Recentere studies in gekweekte cellen ondersteunen weliswaar het vermogen van recombinante aSyn-fibrillen om aggregatie van tau te induceren, maar hebben enige twijfel doen rijzen over het wederzijdse vermogen van tau-fibrillen om de aggregatie van aSyn te doorkruisen. Deze discrepanties kunnen het gevolg zijn van de verschillende technieken die worden gebruikt om de interactie tussen deze twee eiwitten te bepalen. Eén studie, waarbij gebruik werd gemaakt van fluorescentieresonantie-energieoverdracht (FRET)-microscopie, kon inderdaad geen kruisbestuiving tussen aSyn en tau aantonen. Deze methode samen met de proximity ligation assay kon ook geen duidelijk bewijs leveren voor de nauwe nabijheid waardoor directe interactie van tau en aSyn in menselijk hersenweefsel mogelijk is, ondanks de zeldzame co-lokalisatie in inclusielichamen in de amygdala. Als alternatief kunnen deze discrepanties verband houden met variabiliteit in het vermogen van verschillende conformationele stammen, of verschillende antilichamen opgewekt tegen verschillende biochemische modificaties van deze eiwitten in menselijke studies, een verdere bron van variabiliteit tussen studies, om met elkaar te interageren, zoals eerder aangetoond door Guo en collega’s .

De observatie dat personen van het Contursi-geslacht, die de aggregatiegevoelige A53T mutatie in aSyn tot expressie brengen, ook tau filamenteuze amyloïde insluitingen hebben, net als muizen die A53T of E46K mutant aSyn overexpresseren, levert bewijs dat mutant aSyn aggregatie van tau in vivo kan aandrijven. Verder heeft affiniteitschromatografie in menselijke hersenlysaten een directe interactie aangetoond tussen de C terminus van wildtype aSyn en het microtubule bindende domein van tau. Bovendien, muizen geïnjecteerd met recombinant voorgevormde fibrillen (PFFs) van wildtype aSyn ontwikkelen niet alleen een wijdverspreide synucleinopathie, maar ontwikkelen ook tau-afzettingen, verder ondersteunend een synergistische relatie tussen aSyn en tau-aggregatie in vivo .

Interessant is dat in een experimentele setting er weinig bewijs is van overlap tussen tau en aSyn-afzettingen in ofwel gekweekte cellen of in muizen blootgesteld aan aSyn PFFs . Bovendien, aangezien tauopathie vaak wordt gevonden in de afwezigheid van synucleinopathie in menselijke hersenen , hoewel er aanwijzingen zijn dat aSyn een co-factor kan zijn die de aggregatie van tau kan aandrijven, moeten veel verdere studies worden ondernomen om de omvang van een dergelijk effect in menselijke comorbide proteïnopathieën te bepalen.

1. 2)

   TDP-43

TDP-43 wordt vaak geassocieerd met tau en Aβ, maar tot op heden hebben slechts twee recente studies, van dezelfde groep, de interactie tussen aSyn en TDP-43 op een experimenteel niveau onderzocht. SHSY5Y cellen, dubbel getransfecteerd met zowel aSyn en een mutant TDP-43 ontbreekt de nucleaire lokalisatie signaal (TDP-43dNLS) ontwikkeld overvloedige aggregaten van gefosforyleerde TDP-43 bij blootstelling aan aSyn PFFs . Deze aggregaten werden niet gevormd in cellen die wildtype TDP-43, wat suggereert dat de voornamelijk cytosolische TDP-43dNLS is gevoeliger voor de aggregatie katalyseren effecten van aSyn PFFs dan de overwegend nucleaire wildtype TDP-43. In een tweede in vivo studie, wildtype muizen geïnoculeerd met intracerebrale aSyn PFFs ontwikkelde een synucleinopathie en abnormale stip-achtige TDP-43 deposito’s. Vergelijkbaar met de verdeling van PFF geïnduceerde synucleinopathie en tau depositie, waren insluitsels van aSyn en TDP-43 slechts gedeeltelijk colokalisatie in cellen blootgesteld aan aSyn PFF’s en zelden colokalisatie in muizen blootgesteld aan aSyn PFF’s waardoor de betekenis van een synergetisch effect van aSyn op TDP-43 aggregatie in de ziekte in twijfel getrokken kan worden. In menselijk weefsel worden zelden co-lokalisaties waargenomen voor TDP-43 in amygdala Lewy lichaampjes of aSyn in amygdala TDP-43 insluitsels , terwijl in MSA-gerelateerde oligodendrogliale aSyn insluitsels af en toe TDP-43 immunoreactiviteit kan worden waargenomen

1. 3)

   Amyloïd-β

In 1993 rapporteerden Ueda en collega’s een studie over een niet herkende component van amyloïd in AD en gaven dit 35-aminozuur peptide voorlopig de naam NAC (non-Aβ component van AD amyloïd) en zijn precursor NACP , die al snel werd gedefinieerd als aSyn . Later werd aangetoond dat de amyloïde kern van Aβ-plaques zelf geen afzetting van aSyn vertoont, maar dat het eiwit wordt gezien in de dystrofische neurieten van plaques. Deze waarnemingen in menselijk weefsel wekten de belangstelling om deze twee eiwitten als potentiële interactoren te onderzoeken.

Inderdaad leveren experimentele studies een overvloed aan bewijsmateriaal dat de binding en coaggregatie van Aβ en aSyn zou ondersteunen. In vitro kan Aβ de aggregatie van aSyn in zowel celvrije als celgebaseerde systemen co-aggregeren en recombinant Aβ kan fosforylering van aSyn op ser 129 (aSyn-ser129P) induceren. In diermodellen zijn er tegenstrijdige gegevens over de interactie tussen aSyn en Aβ. Zo is aangetoond dat de gecombineerde expressie van humaan Aβ en aSyn de afzetting van intraneuronaal fibrillair aSyn verhoogt en de ontwikkeling van zowel motorische als cognitieve disfunctie versnelt in dubbele transgene muizen. Evenzo werd in een muismodel van DLB-AD, dat gelijktijdig PS1(M146 V), APP(Swe), tau(P301L) en aSyn(A53T) tot expressie brengt, een aanzienlijke toename van de afzetting van Aβ, tau en aSyn waargenomen, vergezeld van een versnelde cognitieve achteruitgang, hetgeen wijst op een synergetisch effect van deze eiwitten bij het aansturen van zowel pathologie als fenotype. Ter ondersteuning van dit mogelijke synergetische effect, werd aangetoond dat aSyn knock-down in een APP transgeen muismodel van AD de degeneratie van cholinerge vezels en hippocampale neuronen vermindert. Interessant genoeg waren deze effecten in afwezigheid van enig effect op APP expressie of Aβ afzetting, en kunnen wijzen op een nog onbekende invloed van aSyn op de selectieve kwetsbaarheid van cholinerge neuronen in AD. Samen leveren deze studies bewijs voor de provocerende hypothese dat aSyn meer zou kunnen zijn dan een passieve passagier in de pathogenese van AD. Daarentegen hebben sommige studies gesuggereerd dat aSyn de vorming van Aβ-plaques zou kunnen remmen, waarbij één studie een significante toename aantoonde in Aβ-plaque belasting in APP (Tg2576) muizen wanneer gekruist met aSyn knockout muizen , terwijl een tweede studie aantoonde dat aSyn knockdown in APP muizen de plaque belasting verhoogde maar de niveaus van extracellulaire Aβ oligomeren verlaagde. Uit een andere studie bleek dat inoculatie van APPPS1/aSyn(A30P)-muizen met van hersenhomogenaat afgeleid aSyn de vorming van Aβ-plaques verminderde en dat de seeding-capaciteit van Aβ-hersenhomogenaten aanzienlijk verminderde in aanwezigheid van aSyn .

Recente studies hebben ook een ander, zij het indirect mechanisme gesuggereerd waardoor aSyn de afzetting van Aβ kan bemiddelen. Na de waarneming dat blootstelling aan recombinant aSyn leidt tot verhoogde niveaus van Aβ in gekweekte PC12 cellen of primaire hippocampale neuronen, is in een recent rapport gesuggereerd dat aSyn de productie en secretie van Aβ kan induceren door verhoogde klieving van APP in gekweekte neuronale cellen. Het is verleidelijk om te speculeren dat deze observatie ten grondslag zou kunnen liggen aan de vaak waargenomen accumulatie van Aβ in synucleinopathieën, indien dit zo is, dan zou het onderzoeken van de precieze mechanismen waarmee aSyn de verwerking van APP mediëren van onschatbare waarde kunnen blijken bij de ontwikkeling van potentieel ziekte-modificerende therapeutica.

1. 4)

   Prion proteïne

De cellulaire prior proteïne (PrPC) is eerder gesuggereerd als een receptor voor Aβ oligomeren, hoewel anderen hebben gemeld bewijs van het tegendeel . Evenzo is celoppervlak PrPC ook beschreven als een vermoedelijke receptor die de opname van aSyn bevordert via binding aan het N-terminale domein , hoewel anderen meer recent deze beweringen hebben betwist . Zo meldden Aulic en collega’s dat PrPC-knockdown in muriene neuroblastoomcellen de opname van recombinante aSyn-oligomeren verminderde, waarbij een vergelijkbaar effect werd waargenomen bij vergelijking van de aSyn-opname in primaire hippocampale neuronen van de muis, bereid uit wildtype of PrPC-knockout muizen. Bovendien ontwikkelden PrPC knock-out muizen lagere niveaus van aSyn aggregaten in de cortex, striatum, thalamus en hippocampus na intrastriatale inoculatie met aSyn fibrillen, wat suggereert dat PrPC de opname en aggregatie van aSyn oligomeren kan vergemakkelijken. Dezelfde auteurs hebben aangetoond dat de replicatie van scrapie prionen geblokkeerd wordt door aSyn oligomeren, wat een mogelijke verklaring is voor de waarneming dat personen met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob een langer ziektebeloop hebben wanneer er gelijktijdig sprake is van synucleinopathie. La Vitola en collega’s vonden daarentegen geen bewijs van binding tussen PrPC en aSyn oligomeren en merkten op dat zowel PrPC knock-out muizen als wildtype muizen even gevoelig waren voor aSyn oligomeer-gemedieerde toxiciteit en dat expressie van PrPC geen voorwaarde was voor deze toxische effecten. Het blijft mogelijk dat deze discrepanties het gevolg zijn van methodologische verschillen tussen de studies. Zeker, er zijn veel verschillende soorten aSyn-oligomeren, die een verschillend bindingsvermogen met PrPC kunnen hebben en het blijft mogelijk dat toekomstige studies kunnen aantonen dat zowel PrPC-afhankelijke als PrPC-onafhankelijke pathways een rol spelen in synucleinopathieën. Anderzijds heeft aSyn een onverwachte rol in het induceren van een overdraagbare spongiforme encefalopathie met accumulatie van ziekte-geassocieerd PrP . Bijgevolg is geaggregeerde aSyn krachtig in kruisbestuiving van prioneiwitmisvouwing en -aggregatie in vitro, waarbij zelfreplicerende toestanden worden geproduceerd die kunnen leiden tot overdraagbare prionziekten bij seriële passaging in wildtype dieren.

Anatomische plaatsen van mogelijke gelijktijdige pathologie in de menselijke hersenen

Inzicht in de typische anatomische afzettingsprofielen van verschillende neurodegeneratieve ziekte-geassocieerde eiwitten in de hersenen is van vitaal belang om de mogelijke invloed van aSyn op de pathogenese van andere comorbide proteïnopathieën te overwegen. Als voorbeeld toont Fig. 3 de voorspelde overlapping van aSyn in PD (de meest voorkomende synucleinopathie) met afzettingspatronen voor Aβ in AD (de meest voorkomende neurodegeneratieve proteinopathie) en Fig. 4 toont de voorspelde overlapping van aSyn in PD met tau in AD/PART . Volgens Braak e.a. wordt aSyn in de meeste gevallen in de vroege stadia (1 tot 3) van PD voornamelijk afgezet in de hersenstam, waarna het zich verspreidt via de limbische (waaronder de amygdala) en subcorticale (waaronder de basale ganglia) gebieden, om uiteindelijk in latere stadia van de ziekte de neocorticale gebieden te bereiken. Bij de ziekte van Alzheimer is het patroon van Aβ-afzetting echter precies omgekeerd, waarbij afzettingen eerst in de neocortex (d.w.z. Thal-fase 1) worden waargenomen, vervolgens in de limbische en subcorticale gebieden (d.w.z. Thal-fasen 2 en 3) en ten slotte ook in de hersenstam (Thal-fase 4), en vervolgens in Thal-fase 5 tot in de kleine hersenen. De mogelijkheid dat aSyn en Aβ in hetzelfde anatomische gebied van de hersenen naast elkaar bestaan, doet zich dus pas voor wanneer ten minste een van de comorbiditeiten in een vergevorderd stadium is. Het gebied van de hersenen waar co-depositie kan optreden is afhankelijk van het relatieve stadium van elke ziekte. Zo zou een persoon met een vroege PD, maar een verder gevorderde AD-gerelateerde pathologie alleen overlappende pathologie in de hersenstam kunnen hebben (Fig. 3). Omgekeerd zou een persoon met een vroege AD, maar een verder gevorderde PD overlappende pathologie alleen in de neocortex hebben (fig. 3). Bij personen met een vergevorderde AD en PD zou de kans op gelijktijdige pathologie in de gehele hersenen maximaal zijn.

Met betrekking tot de co-occurentie van tau in AD/PART en aSyn in PD, de mogelijkheid dat de twee eiwitten in dezelfde anatomische regio worden afgezet doet zich het eerst voor in de hersenstam, met name de locus coeruelus, in vroege stadia van de ziekte, aangeduid als subcorticale stadia van neurofibrillaire klit pathologie door Braak en collega’s (Fig. 4). De afzetting van eiwitten gaat dan verder naar limbische en subcorticale gebieden. Aangezien tau pathologie (Braak stadia I-IV) overheerst in de limbische gebieden en de mediale temporale kwab, maar niet in de basale ganglia, terwijl Lewy body pathologie (Braak stadium 4) in de basale ganglia en limbische gebieden, zou het meest waarschijnlijke ontmoetingspunt de amygdala, hippocampus, entorhinale cortex en anterior cingulate zijn. Tenslotte, in meer gevorderde stadia kunnen de twee proteïnen ook samen voorkomen in de neocortex (Fig. 4).

Ofwelke proteïnen er ook samen voorkomen, het is duidelijk dat de graad van potentiële overlapping afhangt van het temporele stadium van elke ziekte, met minder overlappende regio’s voorspeld vroeg in de ziekte en een veel hogere graad van potentiële overlapping in latere stadia, wat de potentiële bijdrage van comorbide proteïnopathieën tot de pathogeniciteit vooral in latere ziekte benadrukt. Het is ook belangrijk op te merken dat deze figuren de potentiële hersengebieden aangeven waar men zou voorspellen dat comorbide proteïnopathieën naast elkaar voorkomen, maar agnostisch blijven wat betreft de hoeveelheid aanwezige pathologie, of welke proteïnopathie eventueel overheerst. Tenslotte benadrukken wij dat deze beelden (Fig. 3 en 4) onze kennis weergeven op basis van de huidige immunohistochemische methoden om abnormale pathologie op te sporen. Het blijft dus mogelijk dat toekomstige studies die afwijkend gedeponeerde proteïnen in kaart brengen met meer gevoelige en gesofisticeerde methodes, een nog onverwachte en grotere mate van anatomische overlapping kunnen onthullen.

Op anatomisch niveau vertoont de amygdala, een deel van het limbisch systeem diep in de mediale temporale kwab, een hoge mate van overlapping van afwijkend gedeponeerde proteïnen met pathologie aanwezig in o.a. AD, synucleinopathieën en tauopathieën. Deze observatie heeft ertoe geleid dat Nelson en collega’s onlangs hebben voorgesteld dat de amygdala kan dienen als een “incubator” voor verkeerd gevouwen eiwitten en suggereren dat de convergentie van neuropathologische comorbiditeiten in deze regio’s in synergie kunnen werken om de evolutie van een pure proteïnopathie naar mogelijk meer agressieve neuropathologische comorbiditeiten aan te drijven. Als deze provocerende hypothese juist is, zou dit verstrekkende gevolgen hebben voor zowel de diagnose van neurodegeneratieve ziekten als voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutica gericht tegen proteïnopathie. In de komende jaren hopen we dat, met behulp van moderne technieken die de biochemische eigenschappen van afwijkende eiwitten kunnen meten, de zorgvuldige studie van de gemeenschappelijke neuropathologische comorbiditeiten, vooral in hersengebieden met een hoge mate van convergentie, vitale informatie zal opleveren over de relatie tussen deze comorbiditeiten, de invloed die elk kan hebben op de andere en mogelijk nieuwe doelen zal opleveren voor toekomstige biomarkers en ziektemodificerende therapieën.