Blood Urea Nitrogen and Serum Creatinine

Klein en collega’s1 hebben retrospectief de resultaten geanalyseerd van de prospectieve, gerandomiseerde Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) studie en dragen een interessant artikel bij aan dit inaugurele nummer van Circulation: Heart Failure. Hun analyse levert verder bewijs dat het niveau van de nierfunctie bij patiënten met verslechterend hartfalen en een verminderde systolische functie een belangrijke voorspeller is van heropname voor cardiovasculaire gebeurtenissen en overlijden binnen 60 dagen na ontslag. De nierfunctie werd beoordeeld bij opname. Veranderingen tijdens de ziekenhuisopname werden geregistreerd voor bloedureumstikstof (BUN) en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). De geschatte GFR werd berekend met de 4-variabele vergelijking van de Modification of Diet in Renal Disease studie, die afhangt van serum creatinine, leeftijd en geslacht.2 Van belang was dat het BUN bij opname en de verandering in BUN tijdens het verblijf in het ziekenhuis (onafhankelijk van de waarde bij opname) een statistisch betere voorspeller was van het 60-dagen sterftecijfer en het aantal dagen rehospitalisatie dan de geschatte GFR. Omdat BUN wordt beïnvloed door eiwitinname, katabolisme, en tubulaire reabsorptie van ureum, is het niet zo’n betrouwbare index van de nierfunctie als GFR. Daarom is deze waarneming van Klein et al1 van bijzonder belang en verdient zij uitleg.

Serumcreatinine wordt vrij gefilterd in de glomerulus, niet opnieuw geabsorbeerd, maar ondergaat tubulaire secretie. De creatinineklaring is dus groter dan de inulineklaring, de gouden standaard voor GFR. Ureum daarentegen wordt vrij gefilterd, niet uitgescheiden, maar door de niertubuli geabsorbeerd. Deze reabsorptie van ureum is debietafhankelijk, zodat bij een lagere urinestroom meer ureum wordt gereabsorbeerd (figuur 1).3 Het belangrijkste is dat de reabsorptie van ureum in de verzamelbuis wordt gemedieerd door het effect van argininevasopressine (AVP) op de ureumtransporter in de verzamelbuis.4

Bij cardiaal falen met lage output houdt activering van de neuro-humorale as de arteriële perfusie in stand, inclusief de niet-osmotische afgifte van AVP. Deze niet-osmotische afgifte van AVP wordt gemedieerd door arteriële baroreceptoren.5 In de OPTIME-CHF studie in dit nummer,1 waarin serum BUN werd geanalyseerd per kwartiel, waren zowel de systolische (110 versus 126 mm Hg) arteriële bloeddruk als de diastolische (64 versus 76 mm Hg) arteriële bloeddruk lager in het vierde kwartiel dan in het eerste kwartiel. Men zou dus verwachten dat het hogere vierde BUN-kwartiel een hogere baroreceptormedieerde niet-osmotische AVP-afgifte zou hebben. Bovendien wordt verwacht dat deze voorgestelde hogere plasma-AVP-concentraties de ureumreabsorptie in de verzamelbuis zullen verhogen, waardoor het BUN toeneemt. In dit verband is aangetoond dat de plasmavasopressineconcentraties en de vasopressine-afhankelijke waterafvoer in de urine door aquaphorine-2 geleidelijk toenemen naarmate het hartfalen ernstiger wordt volgens de hartindex en de New York Heart Association classificatie.6 Bovendien is aangetoond dat V2-vasopressinereceptorantagonisten de uitscheiding van oplosbaar vrij water verhogen bij patiënten met hartfalen7,8 en bij proefdieren met hartfalen.9 In de studie van Klein et al,1 was de plasma-natriumconcentratie significant verlaagd in het vierde BUN-kwartiel, hoewel de verandering klein was. De hyponatriëmie bij patiënten met hartfalen wordt echter niet alleen bepaald door het niet-osmotische plasma-AVP, maar ook door de waterinname. De dorst is verhoogd bij patiënten met hartfalen, en hyponatriëmie is een risicofactor gebleken voor een verhoogd risico op overlijden bij gevorderd hartfalen.10

De neurohumorale reactie op arteriële ondervulling secundair aan verminderde cardiale output omvat niet alleen AVP, maar ook stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en het sympathische zenuwstelsel (figuur 2).11,12 De renale effecten van verhoogde angiotensine- en adrenerge stimulatie oefenen zowel vasculaire als tubulaire effecten uit op de nier. Angiotensine en adrenerge stimulatie veroorzaken vasoconstrictie van de nieren en verminderen de GFR en de doorbloeding van de nieren, maar ze verhogen ook de proximale tubulaire natrium- en waterreabsorptie. Als gevolg hiervan zal de daaruit voortvloeiende verminderde distale vochtafgifte de tubulaire doorstroming in de verzamelbuis vertragen en de stroomafhankelijke ureumreabsorptie verhogen (figuur 1). Hoewel de humorale componenten van de versterkte neuro-humorale as niet routinematig klinisch worden gemeten bij patiënten met hartfalen, kan de stijging van BUN dus dienen als een index van neuro-humorale activatie, naast een eventuele daling van de GFR. De toename van het 60-dagen sterftecijfer naarmate de BUN-kwartielen stijgen, is verenigbaar met deze interpretatie. In dit verband zijn hogere plasmaconcentraties van plasma renineactiviteit13 en noradrenaline14 geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden bij hartfalen, zoals ook is gebeurd met de hogere BUN-waarden bij opname en de veranderingen in BUN-waarden tijdens de ziekenhuisopname.

Het gebruik van angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers nam in het OPTIME-CHF-onderzoek aanzienlijk af naarmate het BUN bij opname steeg. Bij verhoogde circulerende angiotensine, zoals optreedt bij hartfalen, kan ACE de selectieve werking van angiotensine blokkeren om de efferente arteriole van de glomerulus te vernauwen en daardoor de glomerulaire hydrostatische druk verlagen en de GFR verlagen, tenzij de cardiale output voldoende toeneemt om dit te compenseren.15 Er doet zich echter een paradox voor, omdat deze patiënten met de hogere BUN-waarden het cardioprotectieve effect van ACE-remmers het hardst nodig hebben. Dit cardioprotectieve effect van ACE-remmers is aangetoond over een spectrum van BUN-waarden.16 Desondanks kon in de OPTIME-CHF studie het hogere BUN bij opname en de lagere GFR in het vierde kwartiel niet worden verklaard door meer gebruik van ACE-remmers, en blijkbaar veranderde het gebruik niet tijdens de ziekenhuisopname.

De observatie dat tijdens de ziekenhuisopname de toename van BUN over de 4 kwartielen, onafhankelijk van het BUN bij opname, ook correleerde met een stijgend 60-dagen sterftecijfer is wat moeilijker te interpreteren. Hoewel veranderingen in de dosis diuretica en het lichaamsgewicht niet werden gerapporteerd in de OPTIME-CHF studie, kan behandeling van pulmonale congestie met diuretica de ademhaling verbeteren, maar tegelijkertijd de cardiale index verlagen en het BUN verhogen (figuur 3). Het is ook belangrijk op te merken dat lusdiuretica inwerken op het dikke opgaande deel van de lus van Henle, waar zich de macula densa bevindt. Daarom blokkeren lusdiauretica, onafhankelijk van enig effect op de natrium- en waterbalans, de reabsorptie van natriumchloride in de macula densa en stimuleren zij daardoor het RAAS.17 Hoewel activering van het RAAS bijdraagt tot het handhaven van de arteriële bloeddruk bij een lage cardiale output, hebben angiotensine16,18 en aldosteron19 wel degelijk negatieve effecten op de cardiale remodellering.

Een andere interessante waarneming in het OPTIME-CHF-onderzoek is de significante stijging van de jugulaire veneuze druk naarmate de BUN-kwartielwaarden stegen. De daarmee gepaard gaande toename van de renale veneuze druk zou de renale interstitiële druk verhogen en het RAAS activeren.20 Bovendien is bekend dat een toename van de cardiale preload en cardiale dilatatie belangrijke risicofactoren zijn voor een verhoogd sterftecijfer bij patiënten met hartfalen.21 Bij sommige patiënten met hartfalen kan vochtverwijdering door diuretica of ultrafiltratie niet alleen de pulmonale congestie verbeteren, maar ook de cardiale functie verbeteren (figuur 4). Dit kan verband houden met een afname van de ventriculaire wandspanning en met minder functionele mitralisinsufficiëntie. Er zijn mogelijke theoretische, maar nog niet bewezen voordelen van ultrafiltratie ten opzichte van lusdiuretica voor vochtverwijdering bij gedecompenseerde patiënten met hartfalen.22 De interstitiële vochtmobilisatie naar het intravasculaire compartiment wordt geschat op 14 tot 15 mL/min bij patiënten met een te hoge vochtbelasting.23 Als bij patiënten met hartfalen de oordeelkundige vochtverwijdering met ultrafiltratie deze snelheid niet overschrijdt, wordt het RAAS mogelijk niet verder gestimuleerd, en als de hartfunctie verbetert, kan de activering zelfs afnemen. Bovendien wordt voor hetzelfde volume vocht meer natriumchloride verwijderd door isotone ultrafiltratie dan door de hypotone diurese die optreedt bij lusdiuretica. Bovendien vermijdt ultrafiltratie het verlies van kalium en magnesium dat optreedt bij lusdiuretica, maar ultrafiltratie is uiteraard invasiever. Zoals bekend is natriumchloride, en niet de verwijdering van water, de belangrijkste bepalende factor voor de verandering in het extracellulaire vloeistofvolume. Omdat naar schatting 50% van de gehospitaliseerde patiënten met gedecompenseerd hartfalen wordt ontslagen met weinig of geen verandering in lichaamsgewicht,24 moet de vochtverwijdering bij deze patiënten enigszins inconsistent zijn. Desondanks kan klinische verbetering met alleen bedrust deze hartfalenpatiënten verbeteren in afwezigheid van vochtverwijdering, maar de decompensatie kan terugkeren na ontslag en herstel van normale activiteit. Er valt dus nog veel te leren over vochtverwijdering en het cardiovasculaire syndroom bij patiënten met gedecompenseerd hartfalen en een verminderde systolische functie, vooral omdat is aangetoond dat de stijging van het BUN tijdens de ziekenhuisopname correleert met een verhoogd 60-dagen sterftecijfer.

De in dit artikel geuite meningen zijn niet noodzakelijk die van de redacteuren of van de American Heart Association.

Footnotes