Bookshelf

Clinical Significance

Als marker: Zure fosfatase kan normaal in bloed worden gedetecteerd op een niveau van ≤ 2 ng/mL. Door de afscheiding uit verschillende weefsels is het een niet-specifieke marker en is het daarom waardevoller voor de bewaking van de reactie op therapie en de prognose dan voor de diagnose. Prostaatkanker is wereldwijd een van de meest voorkomende vormen van kanker bij mannen. Een specifieke vorm van AP, gevoelig voor remming van tartraat, genaamd secretorisch prostaatzuurfosfatase, wordt normaal door prostaatweefsel uitgescheiden. Kanker prostaatweefsel heeft echter de neiging het te overexpresseren. In feite heeft 95% van de patiënten met prostaatkanker hoge niveaus van AP, vooral als het is uitgezaaid naar de botten. Daarom was het de belangrijkste serummarker voor prostaatkanker die werd gebruikt voor screening en stadiëring, maar deze is onlangs vervangen door een meer specifieke marker, het prostaat-specifiek antigeen (PSA). Niettemin wordt de meting van prostaatzuurfosfatase nog steeds gebruikt in forensische zaken omdat het actief vrijkomt in zaadvocht en kan worden gebruikt om zaadvocht te identificeren in wetshandhavingszaken.

Botweefsel is een dynamisch weefsel dat voortdurend wordt gevormd en geresorbeerd op een evenwichtige manier. Osteoclasten, de cellen die verantwoordelijk zijn voor de botresorptie, brengen een andere isovorm van zuurfosfatase tot expressie. Verschillende studies hebben inderdaad aangetoond dat zuurfosfatase rechtstreeks betrokken is bij de botresorptie. Bot-AP verschilt van prostaat-AP doordat het een tartraat-resistent zuurfosfatase (TRAP) is. Bij osteoporose, de meest voorkomende botziekte bij de mens, raakt de resorptie/formatie-balans verstoord ten gunste van resorptie. Verschillende serum-markers voor botresorptie zijn voorgesteld, zoals urinehydroxyproline, totaal urinepyridinoline, en botsialoproteïne. TRAP bleek nauwkeurig te zijn, bestand tegen hemolyse en met minimale variabiliteit van dag tot dag. Daarom is het voorgesteld om de respons op de therapie te controleren, maar het is nog in ontwikkeling. Ook is aangetoond dat middelen die TRAP remmen, zoals fluoride, gevallen van osteoporose verbeteren en zelfs omkeren.

Zuurfosfatase is ook geëvalueerd bij maligniteiten. In hairy cell leukemia (HCL), een chronische lymfoproliferatieve ziekte waarbij neoplastische B-cellen het beenmerg, de milt en het bloed infiltreren, wat leidt tot splenomegalie, anemie en terugkerende infecties. Leukemische cellen in HCL hebben een intracytoplasmatisch TRAP-enzym. Bij de meeste patiënten kunnen aspiraten uit bloed of beenmerg worden getest op de aanwezigheid van TRAP, wat vrij gevoelig en specifiek is gebleken voor HCL, en dus helpt bij de opsporing en diagnose. Bovendien kunnen verschillende soorten maligniteiten bij metastasering naar de botten via verschillende stappen botresorptie induceren, waaronder een hogere expressie van AP. Het kan dus worden gebruikt als een serologische en histologische prognostische marker en om de respons op behandeling te controleren. Een andere klinische entiteit waarvoor AP nuttig kan zijn is de ziekte van Gaucher (GD), de meest voorkomende lysosomale opslagziekte die wereldwijd wordt aangetroffen. GD presenteert zich gewoonlijk met onverklaarbare hepatosplenomegalie en pancytopenie. De ziekte kan worden behandeld door voortdurende vervanging van het deficiënte enzym, glucocerebrosidase. Een serummaker, “chitotriosidase” genaamd, wordt gewoonlijk gebruikt om de ziektelast en de reactie op vervanging van het enzym te controleren. Wanneer het echter normaal is, kan TRAP in plaats daarvan als marker worden gebruikt.

Als therapeutisch doelwit: Zoals hierboven opgemerkt, is AP als marker grotendeels vervangen door meer gevoelige en specifieke markers; het heeft echter in het afgelopen decennium meer belangstelling gekregen als doelwit voor immunotherapie tegen kankers. Een nieuwe strategie om kankercellen te elimineren is door middel van kankervaccins die het adaptieve immuunsysteem stimuleren (vergelijkbaar met elk ander vaccin) om zich te richten op cellen met bepaalde antigenen die tot expressie komen op kankercellen. Deze antigenen kunnen tumorspecifiek zijn, uitsluitend tot expressie gebracht op kankercellen, of niet-specifieke antigenen die tot expressie komen op zowel normale cellen als kankercellen; ze komen echter veel meer tot expressie op kankercellen, zoals prostaatzuurfosfatase.

Sipuleucel-T is een immunologisch middel dat bestaat uit fusie-eiwit dat prostaat-AP combineert met granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Het proces omvat de extractie van autologe dendritische cellen van de patiënt door middel van leukaferese, die vervolgens ex vivo met Sipuleucel-T worden geladen en vervolgens opnieuw bij de patiënt worden geïnfundeerd. De dendritische cellen zullen T-cellen stimuleren om zich te richten op cellen die prostaat-AP tot expressie brengen. Drie cruciale fase-3 placebogecontroleerde klinische studies toonden aan dat toediening van sipuleucel-T om de twee weken gedurende in totaal 3 doses bij patiënten met androgeenafhankelijke prostaatkanker de mediane overleving met meer dan of gelijk aan vier maanden (p=0,01) deed toenemen in vergelijking met placebo. Daarom is het door de FDA goedgekeurd voor hormoon-refractaire metastatische prostaatkanker. Bovendien zijn verschillende klinische proeven aan de gang om de werkzaamheid van sipuleucel-T in vroegere stadia van prostaatkanker te beoordelen, alsmede de werkzaamheid ervan in combinatie met verschillende andere chemotherapeutische middelen. Andere immunotherapeutische strategieën gericht tegen prostaatzuurfosfatase worden eveneens ontwikkeld, zoals het gebruik van plasmide DNA-vaccins die prostaat-AP coderen. Dragers vervoeren dan deze DNA-vaccins naar hun bestemming in vivo, de antigen-presenterende cellen, die een immuunrespons kunnen induceren. Johnson en mede-onderzoekers ontwikkelden een DNA-vaccin voor AP en gebruikten verzwakte Listeria monocytogenes, die selectief antigeen-presenterende cellen infecteren, als dragers. Twee fase-I klinische proeven en preklinische studies op knaagdiermodellen hebben veelbelovende resultaten laten zien, en een gerandomiseerde placebogecontroleerde fase II klinische proef wordt momenteel uitgevoerd om dit vaccin te evalueren.