Bosbessen

Cellulaire effecten

Bosbessenpolyfenolen zijn krachtige intracellulaire antioxidanten bij een lage concentratie (<1µg/l) in verschillende zoogdiercellen (Bornsek et al., 2012). Het is waarschijnlijk dat bosbessenpolyfenolen, naast een directe zuiverende activiteit, endogene antioxidanten versterken (Bornsek et al., 2012). In neuronen is een verhoogde hoeveelheid glutathion en ascorbinezuur (Papandreou et al., 2009) en een verhoogde activiteit van antioxidant enzymen zoals catalase en superoxide dismutase waargenomen (Vuong et al., 2010) als gevolg van blootstelling aan blauwe bosbes. De antioxidantwerking van bosbessenextracten wordt ook in verband gebracht met een vermindering van de productie van ROS (Jeong et al., 2013) en een daaruit voortvloeiende vermindering van de effecten daarvan, waaronder lipide peroxidatie (Papandreou et al., 2009). Zoals vermeld, is β-amyloïde een afwijkend eiwit dat betrokken is bij neurodegeneratie. Onderdrukking van oxidatieve stress door bosbessenpolyfenolen gaat het cytotoxische effect van β-amyloïde bij muizen tegen (Jeong et al., 2013). Extracten van blauwe bosbes oefenen neuroprotectieve effecten uit tegen β-amyloïde neurotoxiciteit in hippocampale celculturen van ratten, met een lager neuronaal verlies (Brewer et al., 2010). De toxiciteit van β-amyloïde neemt toe met de leeftijd en is verhoogd bij de ziekte van Alzheimer. Het anticytotoxische effect van bosbessenpolyfenolen als reactie op β-amyloïde is gebaseerd op het herstel van een normale celrespons op stress, waarbij eiwitten worden aangemaakt, zoals gefosforyleerd extracellulair gereguleerd kinase (pERK) en gefosforyleerd cyclisch-AMP-reactie-element-bindend eiwit (pCREB), die tot overexpressie komen bij β-amyloïde-stimulatie in vitro (Brewer et al., 2010). Bosbessenextracten keren de door β-amyloïd veroorzaakte afname van intracellulair glutathion door een tijdelijke toename van ROS te induceren, wat resulteert in een uiteindelijke toename van de synthese van glutathion (Brewer et al., 2010), een mechanisme dat bekend staat als hormese. Polyfenolen van blauwe bosbes herstellen de beschikbaarheid van ATP en de synaptische activiteit in hippocampale cellen, die beide door β-amyloïde zijn verminderd (Fuentealba et al., 2011). Bosbessen flavonoïden kunnen ook de beschikbaarheid van β-amyloïd op twee manieren veranderen. Ze remmen de expressie van β-secretase, het enzym dat betrokken is bij de productie van β-amyloïde peptiden, en dit gebeurt door de vermindering van de nucleaire factor kappa B (NF-κB) signalering (Paris et al., 2011). Polyfenolen van blauwe bosbes verbeteren de microgliale klaring van β-amyloïde, remmen de aggregatie ervan in neurofibrillaire tangles (Fuentealba et al., 2011; Zhu et al, 2008), en onderdrukken microgliale activatie bij muizen, effecten die worden gemedieerd door de onderdrukking van de p44/42 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalering (Zhu et al., 2008).

Blueberry anthocyanins spelen ook een sleutelrol tegen neurodegeneratie met betrekking tot ontsteking. Zoals gezegd, worden microgliacellen geactiveerd door oxidatieve stress door het vrijkomen van proinflammatoire cytokines en extra ROS, die de schade versterken en een neuronale reactie induceren. Verschillende experimentele modellen zijn gebruikt om neuroinflammatie te bestuderen. Lipopolysaccharide (LPS) is een krachtige inductor van ontsteking. Microgliale cellen die geactiveerd worden door LPS en voorbehandeld worden met anthocyanen van blauwe bosbes verminderen de productie van pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF-α, interleukine 1 β (IL-1β), en ROS (NO), en verminderen de expressie van enzymen die betrokken zijn bij ontsteking, bijvoorbeeld NO synthetase (NOS) en cyclooxygenase (COX) (Carey et al., 2013; Lau et al., 2007). Het is aangetoond dat dit gebeurt door de onderdrukking van de activering van NF-κB (Lau et al., 2009) en de verlaging van de niveaus ervan (Goyarzu et al., 2004), die beide worden veroorzaakt door anthocyanen uit blauwe bosbessen. (NF-κB) is een transcriptiefactor die betrokken is bij de synthese van verschillende mediatoren van ontsteking. De activeringsstatus van microgliacellen wordt vervolgens onderdrukt door anthocyanen van blauwe bosbes, zoals blijkt uit de vermindering van markers van activeringen (d.w.z. peroxiredoxines; Miah et al., 2013). Neuronen kunnen ook op LPS reageren door toename van oxidatieve stress en ontsteking. Bosbessenextracten hebben ten minste drie positieve effecten op neuronen die door LPS worden gestimuleerd: vermindering van oxidatieve stress, verbetering van de calciumhomeostase, en verhoogde levensvatbaarheid van de cellen (Joseph et al., 2010b). De levensvatbaarheid van de cellen is het gevolg van hormese (Joseph et al., 2010b), een tijdelijk verhoogde oxidatieve stress-activerende genexpressie die gericht is op het verbeteren van de overleving van de cellen. Anthocyanen in blauwe bosbessen verbeteren ook de neuroprotectie die wordt gemedieerd door heat shock protein 70 (HSP 70) in hippocampale neuronen die door LPS worden gestimuleerd (Galli et al., 2006). Een andere veroorzaker van ontsteking is kaininezuur; polyfenolen van blauwe bosbes gaan de productie van (NF-κB)-afhankelijke cytokinen tegen en activeren groeifactoren zoals insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1; Shukitt-Hale et al., 2008). Het is mogelijk dat de anthocyanen in blauwe bessen samen synergetische effecten hebben bij neuroprotectie, omdat hun effecten belangrijker zijn in de aanwezigheid van niet-gefractioneerde extracten (Carey et al., 2013; Joseph et al, 2010b).

Blauwbessenpolyfenolen oefenen een krachtige neuroprotectieve activiteit uit tegen glutamaterge excitotoxiciteit, zoals aangetoond in neuronen van ratten; culturen die werden blootgesteld aan glutamaat en extracten van bosbessenvruchten en -bladeren vertoonden tekenen van degeneratie die aanzienlijk lager waren dan basaal (Vyas et al., 2013).

Zoals vermeld, vermindert veroudering de gevoeligheid voor verschillende neurotransmitters. Onder hen is het cholinerge systeem van bijzonder belang omdat het een hoge gevoeligheid voor veroudering vertoont, en de functie ervan van invloed is op de cognitieve prestaties. Veroudering vermindert de gevoeligheid voor acetylcholine als gevolg van oxidatieve stress; het induceert een functioneel verlies van muscarine striatale receptoren met overgebleven receptoren die na verloop van tijd gevoeliger worden voor oxidatieve stress (Joseph et al., 2006). Bosbessenextracten kunnen een normale gevoeligheid voor acetylcholine herstellen, waardoor de moleculaire oxidatieve stresssignalering en de calciumhomeostase verbeteren die ten grondslag liggen aan de verminderde respons van receptoren (Joseph et al., 2006; 2010a). Bovendien verbeteren bosbessenpolyfenolen de cholinerge functie door de remming van de acetylcholinesterase-activiteit (Papandreou et al., 2009).

Andere mechanismen van verbetering van cognitieve prestaties door bosbessenpolyfenolen betreffen synaptische plasticiteit, geheugen en verbetering van de celoverleving. Er is waargenomen dat suppletie met blauwe bosbessen de lange-termijn potentiatie (LTP) bij oude ratten verbetert door het niveau te herstellen dat bij jonge ratten werd waargenomen; dit gebeurt door het voorkomen van de afname van synaptische sterkte, en dit compenseert op zijn beurt de verminderde expressie van glutamaat receptoren die betrokken zijn bij LTP (Coultrap et al., 2008). Bosbessensupplementatie verhoogt andere parameters die verband houden met de verbetering van het geheugen, zoals hippocampale neurogenese, ERK-activering en IGF-1-niveaus (Casadesus et al., 2004). De gunstige effecten van bosbes op de hippocampale neurogenese hebben ook te maken met veranderingen in de calciumhomeostase en stresssignalering die gerelateerd zijn aan genexpressie die afhankelijk is van pCREB, proteïne kinase C γ (PKC γ), en pMAPK (Joseph et al., 2007). Deze moleculaire veranderingen omvatten ook verhoogde hippocampale niveaus van brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en correleren met geheugenprestaties van ratten (Rendeiro et al., 2012). De toename van BDNF impliceert een eiwitsynthese ondersteund door de ERK-CREB-BDNF pathway in hippocampale neuronen (Williams et al., 2008). Hippocampale neurogenese en gerelateerde geheugenprestaties zijn gevoelig voor de effecten van oxidatieve stress. Oxidatieve stress upreguleert genen gerelateerd aan apoptose, inclusief genen gerelateerd aan (NF-κB), en downreguleert genen gerelateerd aan celoverleving in de hippocampus (Shukitt-Hale et al., 2012). In de hersenen van ratten met bosbessensupplementen bleken de genen die celoverleving bevorderen te stijgen (Shukitt-Hale et al., 2012). Bovendien is in neuronale culturen aangetoond dat een vorm van gemodificeerd bosbessensap de enzymen die beschermen tegen oxidatieve stress verhoogt, de celoverleving bevordert en apoptose remt via moleculaire mechanismen waarbij genexpressie betrokken is (bijv. MAPK voor overleving en ERK voor de remming van apoptose; Vuong et al., 2010).

Blauwbessengemedieerde mechanismen van neuroprotectie zijn ook aangetoond in sommige experimentele modellen van pathologie, bijvoorbeeld ischemische hersenziekte. Ratten die zes weken lang werden behandeld met bosbessen en een beroerte kregen door de linker halsslagader af te sluiten, hadden na hypoxie een gemiddeld neuronaal verlies van 17% in de linker hippocampus; bij controleratten was het verlies in hetzelfde gebied 40% (Sweeney et al., 2002). Evenzo was een met bosbessen verrijkt dieet gedurende vier weken verantwoordelijk voor een significante afname ten opzichte van controles van het volume van ischemie-reperfusieschade in de cortex van ratten die een ligatuur van de rechter-midden cerebrale slagader ondergingen, alsmede voor een verminderde apoptotische activiteit (lage niveaus van caspase; Wang et al., 2005). Een andere studie (Shin e.a., 2006) bevestigt deze resultaten in hetzelfde model en voegt hieraan toe dat anthocyanen apoptose onderdrukken door het blokkeren van de c-Jun N-terminal kinase (JNK) en p53 signaalwegen, omdat hun expressie significant lager bleek te zijn in gebieden van zowel infarct als ischemische penumbra. Volgens wat tot nu toe besproken is, is het mogelijk dat de neuroprotectie van blauwe bessen bij ischemische neuronen naast apoptose ook te maken heeft met de remming van excitotoxiciteit, oxidatieve stress, ontsteking en een verstoorde ionenhomeostase (Shin et al., 2006). Deze mechanismen van neuroprotectie kunnen onderling verbonden en geïntegreerd zijn om de overleving van de cellen te verbeteren (zie tabel 2.1). Neuroprotectieve effecten van anthocyanen uit blauwe bosbessen zijn ook aangetoond in het netvlies, waarbij door licht veroorzaakte schade op structureel en functioneel niveau wordt verminderd (Liu et al., 2012; Tremblay et al., 2013). Effecten van bosbessenpolyfenolen gerelateerd aan genexpressie en antioxidantmechanismen zouden ook de langere levensduur van dieren met een bosbessendieet kunnen verklaren (Peng et al., 2012; Wilson et al., 2006).