Bronchiale ontsteking, ademhalingssymptomen en longfunctie bij primair Sjögren'syndroom | Archivos de Bronconeumología

Introductie

Primair Sjögren-syndroom (pSS) is een systemische ziekte die wordt gekenmerkt door een chronisch auto-immuun ontstekingsproces. De meest relevante anatomopathologische bevinding die het kenmerkt is de aanwezigheid van een focale lymfocytaire infiltratie van de exocriene klieren, wat één van de belangrijkste diagnostische criteria is. De ontsteking leidt tot klierdestructie en atrofie die evolueert naar mucosale droogheid, voornamelijk oculair (keratoconjunctivitis sicca), oraal (xerostomie), tracheaal (xerotrachea) en vaginaal (vaginale xerose).1,2 De longen delen met de exocriene klieren een gelijkaardige structuur; daarom kan hun aantasting duidelijk worden tijdens het verloop van het syndroom. De meest voorkomende respiratoire symptomen zijn chronische hoest en dyspneu,3,4 die kunnen wijzen op een aantasting van de bronchiale boom of van het pulmonale parenchym.5-7 In de literatuur wijzen de series gevallen die de fysiopathologie van hoest en dyspneu bij pSS hebben onderzocht op een ontstekingspatroon van het pulmonale interstitium en/of een gelijktijdige aantasting van de perifere luchtwegen,3,8,9 hoewel een slechte correlatie is gemeld tussen symptomen, histopathologie, longfunctie en radiologie bij pSS.9-11 Anderzijds is het onbekend of de ontsteking in het bronchiale lumen, die niet volledig is bestudeerd, een vroeg dan wel een laat stadium in de natuurlijke geschiedenis van het syndroom kan weerspiegelen bij die patiënten die voldoen aan de diagnostische consensuscriteria van 200212 , en of daarom histopathologie moet worden beschouwd als het gouden standaardpatroon voor de ziekte.2 De doelstellingen van deze studie zijn het beschrijven van de klinische karakteristieken van de longfunctie en de ontsteking aanwezig in het bronchiale lumen van patiënten gediagnosticeerd met pSS, en het analyseren of het ontstekingsprofiel, verkregen op een niet-invasieve manier door middel van geïnduceerde sputumanalyse, geassocieerd is met de aanwezigheid van respiratoire symptomen.

Patiënten en MethodenStudiepopulatie

De studiepopulatie werd gerekruteerd uit patiënten die achtereenvolgens werden gezien in een poliklinisch reumatologisch consult en die voldeden aan de pSS-consensuscriteria (American College of Rheumatology consensus criteria)12 met behulp van subjectieve en objectieve gegevens voor xerostomie en keratoconjunctivitis sicca en een van de criteria voor auto-immuniteit. Deze omvatten het aantreffen van één of meer foci van ontstekingsinfiltraten in de biopsie van de kleine speekselklieren (Chisholm-Mason graad 3-4: ten minste één focale lymfocytaire infiltratie van ≥50 lymfocyten/4mm2) en/of de aanwezigheid van Ro/La+ autoantilichamen, samen met de aanwezigheid van symptomen van keratoconjunctivitis sicca of xeroftalmie en positiviteit voor één van de volgende tests: Schirmer’s, Rose bengal, sialometrie, sialografie, gammagraphie, echografie of MRI van de speekselklieren. Wij sloten de patiënten uit die voldeden aan een van de volgende criteria: SS secundair aan bindweefselziekte, actieve roker, hoestproducerende medicatie (bijv. ACE-remmers), chemotherapie, rhinosinusitis, diagnose van gastro-oesofageale reflux, chronische pneumopathieën (specifiek astma, beroepsmatig of geïnduceerd door radiotherapie).

Het onderzoeksprotocol van de studie werd goedgekeurd door het Ethisch Comité van het ziekenhuis Santa Creu i Sant Pau. Na te zijn geïnformeerd en vrijwillige deelname aan de studie te hebben aanvaard, werd geïnformeerde toestemming verkregen van elke patiënt, en we gingen over tot het verzamelen van de gegevens zoals beschreven in het protocol als de patiënt voldeed aan de inclusiecriteria.

Variabelen

We identificeerden variabelen voor demografische gegevens (leeftijd en geslacht), systemische affectatiesymptomen (oculaire, orale, otorinolaryngeale, andere affectaties) en specifieke respiratoire symptomen (dyspneu, hoest en piepende ademhaling). De volgende variabelen werden gedefinieerd: initieel symptoom (eerste symptoom van het syndroom), dominant symptoom (gerapporteerd als meest hinderlijk of constant), tijd verstreken tussen het begin van het eerste symptoom van het syndroom tot de sputumafname en de tijd verstreken tussen de diagnose en de sputumafname. Radiologische patronen en longfuncties werden bestudeerd: spirometrie (FVC, FEV1), longvolumes (TLC, RV) en diffusie (DLCO en KCO), met methacholine bronchiale provocatie (PC20). Het bronchiale ontstekingspatroon werd verkregen door middel van het differentieel celtelling van het geïnduceerde sputum. Sputum werd als normaal beschouwd wanneer het een celgetal vertoonde dat lager was dan het 90ste percentiel van de referentiewaarden, en als pathologisch wanneer het hogere niveaus vertoonde.13

TechniekenLongfunctie

In overeenstemming met de aanbevelingen van de Spaanse Vereniging voor Longziekten en Thoraxchirurgie (SEPAR),14 werden de volgende tests uitgevoerd op verschillende dagen.

Voor geforceerde spirometrie met bronchusverwijdende test met de inhalatie van 200μg salbutamol, werd een Datospir 500 spirometer gebruikt (Sibelmed® S.A., Barcelona).

De volumes werden gemeten door middel van lichaamsplethysmografie met behulp van SensorMédics® apparatuur (Denemarken) na het uitvoeren van tussen de 4 en 8 correcte ITGV manoeuvres en later het bepalen van het restvolume door middel van spirometrie.

De koolmonoxideoverdracht werd onderzocht met SensorMédics® 2450 apparatuur (Denemarken), waarbij tussen 2 en 4 correcte manoeuvres werden geanalyseerd.

De niet-specifieke bronchiale challenge test met methacholine (mg/ml) werd uitgevoerd met toenemende concentratiedoses, volgens de Parker methode.15 Tests met geïnhaleerde geaccumuleerde concentraties die een daling van 20% in FEV1 (PC20) veroorzaakten, werden als positief beschouwd.

Radiologische Tests

We evalueerden de conventionele radiografie van de borstkas en de computertomografie die binnen de drie maanden voorafgaand aan de raadpleging waren uitgevoerd. In het geval dat deze tests niet waren gedaan, werden ze besteld.

Niet-invasieve test op bronchiale ontsteking (geïnduceerd sputum)

Stalen werden verkregen na inductie met 3% hypertone zoutoplossing met een ultrasone vernevelaar (Omron NE U07). We selecteerden de slijmproppen van het speeksel en deze werden behandeld met dithiothreitol (DTT) (Sputolysin®, Calbiochem, Corp., San Diego, CA) in een verhouding 1:10. Het toegevoegde volume DTT was 4 maal het gewicht in mg van de geselecteerde pluggen, plus eenzelfde volume fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS). Met behulp van hemocytometer en trypan blauw kleuring, evalueerden we de levensvatbaarheid van de cellen in suspensie, hun concentratie (cellen / g sputum) en het percentage plaveiselcellen werden beschouwd als besmetting van de bovenste luchtwegen. Na centrifugeren werd cellulair sediment verkregen dat werd gebruikt om het percentage lymfocyten, macrofagen, neutrofielen en eosinofielen te bepalen met de May-Gründwald-Giemsa-kleuring, volgens de door Pizzichini e.a. beschreven procedure,16 door een getrainde technicus die de herkomst van het monster niet kende. Als referentiewaarden werden de waarden gebruikt die werden geschat voor gezonde volwassenen.13 Bovendien werden lipofagen bepaald met behulp van de olierode O-kleuring.17

Statistische analyse

We gebruikten de gemiddelde waarden en hun standaardafwijking om de geanalyseerde variabelen van het monster te beschrijven en hun vergelijking tussen de twee beschouwde groepen ontstekingen te maken. Voor de vergelijking van de gemiddelden tussen de groepen gebruikten wij de niet-parametrische test van Mann-Whitney voor de analyse van twee onafhankelijke steekproeven, en de χ2-test voor de vergelijking van categorische variabelen. Een P-waarde

Resultaten

Zesendertig patiënten werden in de studie opgenomen, met een gemiddelde leeftijd van 63, 10,4 (SD), van wie 92% vrouw was. 89% presenteerde labiale biopsie met lymfocytaire infiltratie, 31% Ro/La auto-antilichamen en 50% FR/ANA auto-antilichamen. De gemiddelde tijd sinds het begin van het eerste pSS symptoom was 10, 5 (SD) jaar en sinds de diagnose 6, 5 (SD) jaar. Tabel 1 toont de verdeling van de frequenties van de meest relevante symptomen bij de presentatie van het syndroom, de meest predominante symptomen en de symptomen die het vaakst samengaan met respiratoire symptomen (keelklaren, dyspneu of hoesten). Keelpijn kwam voor bij 58% van de patiënten op een bepaald moment tijdens hun ontwikkeling, hoest en lichte dyspneu (MRC schaal=2) bij 42% van de patiënten. De gemiddelde tijd met hoest was 24, 40 (SD) maanden.

Bij 10 (28%) van de patiënten werd een of andere radiologische verandering van de thorax vastgesteld met plaatselijke of diffuse aantasting (interstitiële of attenuatie van de radiologische longdichtheid), en bij de helft (n=5) werd een geassocieerde verandering in de volumes en/of in de diffusie bevestigd. Bij 7 vertoonde het sputum lymfocytose hoger dan 2,6%.

De longfunctietests werden uitgevoerd en het ontstekingsprofiel dat in het bronchiale lumen werd aangetroffen, zowel in de gehele steekproef als in de twee groepen patiënten die in aanmerking werden genomen, afhankelijk van het feit of het sputum als normaal of als pathologisch werd beschouwd, wordt weergegeven in tabel 2. Er waren geen relevante veranderingen in de longfunctie in de gehele studiesteekproef, met uitzondering van het restvolume dat hoger was in de groep proefpersonen met pathologisch sputum.

Van al het geanalyseerde sputum (n=35) werd 69% (n=24) als pathologisch beschouwd, terwijl de overige 31% (n=11) normaal waren. De patiënten die pathologische ontstekingsprofielen vertoonden, deden dit uitsluitend ten koste van de lymfocyten (>2,6%). Er waren geen statistische verschillen tussen de twee groepen wat betreft de tijd die verstreken was sinds het verschijnen van het eerste symptoom: 11, 6 (SD) jaar bij de patiënten met pathologisch sputum tegenover 9, 3 (SD) jaar bij de patiënten met normaal sputum. Hetzelfde gold voor de tijd die was verstreken sinds de diagnose: 7, 5 (SD) bij degenen die pathologisch sputum hadden, vergeleken met 6, 4 (SD) jaar bij patiënten met normaal sputum.

Tabel 3 toont de kenmerken van de hoest en de bronchiale respons met bronchodilatatie of methacholine, afhankelijk van het ontstekingsprofiel dat in het bronchiale lumen werd aangetroffen.

In alle sputummonsters, op drie na, werd het lipofaaggetal geanalyseerd (macrofagen met aanwezigheid van lipide insluitsels). 42% (n=14) presenteerde een pathologische index hoger dan 15 (bereik van telling 0 tot 400), verdeeld in 55% (n=12) van het pathologische sputum (n=22) vergeleken met 18% (n=2) van het normale sputum (n=11), P=.05.

Discussie

De meerderheid van de patiënten met pSS vertoont op een bepaald moment tijdens de evolutie van hun ziekte ademhalingssymptomen (keelsnuiten, hoesten en dyspneu), samen met andere bijkomende symptomen van extraglandulaire aantasting (oculair, oraal, etc.). Deze symptomen overheersen meer dan de ademhalingssymptomen in het evolutieverloop van de ziekte, vooral in het begin. De prevalentie en de gemiddelde tijd vanaf het begin van de systemische en respiratoire symptomen beschreven in deze serie komen overeen met die gerapporteerd in de literatuur, waarbij dyspneu en hoest de meest relevante respiratoire symptomen zijn.1,3,5,18 In onze serie was chronische hoest het respiratoire symptoom dat een langere duur vertoonde in de tijd en gecombineerd werd met andere symptomen van oculaire of orale droogheid. Het was niet het eerste of belangrijkste symptoom van de beschreven symptomen, hoewel de verificatie ervan zou moeten leiden tot de verdenking van de diagnose pSS in de behandeling van chronische hoest.19 Hoest is gepostuleerd als een hoofdsymptoom van tracheale aantasting boven andere respiratoire symptomen in de glandulaire aantasting van pSS. Hoest kan gepaard gaan met dyspnoe als er sprake is van radiologische aantasting of van verandering van de longfunctie in de extraglandulaire vorm, resulterend in parenchymateuze en bronchiolaire aantasting.9 Bij de door ons geanalyseerde patiënten was het sputum normaal bij degenen die meer hoesten en bij degenen bij wie de hoest langer duurt (tabel 3).

Anderzijds was in de gehele onderzochte serie de radiologische en longfunctie-aantasting bij sommige patiënten mild, hoewel de detectie ervan een nauwgezette follow-up van de symptomen impliceert. Deze bevindingen komen overeen met de beschrijvingen in de literatuur en met de beperkte radiologische en longfunctie-associaties in de tijd die voor pSS zijn gerapporteerd.8,10,11,20 Ook moet worden opgemerkt dat in de meerderheid van deze subgroep van patiënten met radiologische of pulmonale aantasting, het sputum lymfocytose vertoonde.

33% van de gevallen vertoonde positieve bronchiale challenge met methacholine, en 17% vertoonde positieve bronchodilatatortest. Samen moeten deze percentages als hoog worden beschouwd, en mogelijk wijzen zij op een tracheobronchiale immunologische aantasting met hyperrespons, zoals reeds is gesuggereerd door de series van La Corte et al.21 en Gudbjörnsson et al.22 Hoewel bij afzonderlijke analyse deze hyperresponstests geen verschillend profiel in het sputum laten zien, wanneer de aanwezigheid van een van beide wordt bevestigd en zij voor analyse worden gegroepeerd, is het overheersende profiel in het sputum lymfocytose (tabel 3). Bijgevolg zou deze hyperreactie die zijn van een niet-specifieke reactie van de disfunctie van de luchtwegen met een moeilijke fysiopathologische vertaling, maar het zou de beïnvloeding impliceren van de klieren van de tracheobronchiale mucosa,23 de submucosa of het alveolaire bed.3,7

Bij alle resultaten van onze studie, wat vooral relevant is, is het ontstekingsprofiel gevonden in de niet-invasieve monsters verzameld van het geïnduceerde sputum, die voor tweederde pathologisch waren. De aanwezigheid van lymfocytose bij de meerderheid van de personen uit onze serie is in overeenstemming met de alveolaire ontstekingscelaantasting die overheerst op parenchymateus en bronchioloalveolair niveau, gepubliceerd voor dit syndroom.3-5,7 Wij kunnen dus bevestigen dat de aanwezigheid ervan in het bronchiale lumen wijst op een zeer gedefinieerde immunologische aantasting van de luchtwegen. Deze anatomopathologische verandering garandeert naar onze mening de presentatie van een persisterende aantasting van de tracheobronchiale klierfysiologie en van de luchtwegen. Het bevestigt ook dat de bronchiale lokalisatie nog een van de anatomische foci is waarmee rekening moet worden gehouden in de diagnostische benadering van pSS, gezien de goede toegankelijkheid met geïnduceerd sputum en de waarschijnlijke correlatie met de lymfocytose die aanwezig is in de bronchoalveolaire lavage.3,6 Het kan een geldig diagnostisch alternatief zijn om te wachten tot pSS wordt bevestigd met een compatibele biopsie van de labiale mucosa, of eerder, de verificatie van een meer uitgebreid of ernstig syndroom. Bovendien is de aanwezigheid ervan in de luchtwegen gericht op dezelfde kritische lijn als de definitie van SS gepostuleerd door Ramos-Casals et al.2 Bij nader inzien zou dit kunnen bijdragen tot het veranderen van de benaming van het syndroom van Sjögren in die van de systemische ziekte van Sjögren indien persisterende lymfocytose wordt aangetoond op bronchiaal niveau bij patiënten met het droog syndroom.2 Om deze reden zijn wij van mening dat lymfocytose een relevante bevinding is die belangrijk is om na te gaan bij patiënten met pSS en die mogelijk kan bijdragen tot een betere classificatie van de immunologische ernst van de ziekte. De analyse van geïnduceerd sputum kan dus worden beschouwd als een nuttig instrument met een belangrijke rol bij de evaluatie van pSS-patiënten.

Anderzijds moet ook worden opgemerkt dat de meerderheid van de geanalyseerde sputa met lymfocytose vergezeld gingen van lipofagen. Dit feit kan worden verklaard door de fysiologische aantasting van de gastro-intestinale mucosa door de ziekte zelf, die de microaspiratie van maaginhoud naar de bronchiale boom zou bevorderen,6 of eerder wijst het eenvoudig op een grotere degradatie van de lokale kliercelvernietiging. In onze studie kon de aanwezigheid van gastro-oesofageale reflux niet worden bevestigd door de oesofageale pH, hoewel dit feit reeds werd gepubliceerd bij pSS.6

In deze studie kunnen de volgende beperkingen in aanmerking worden genomen. Ten eerste, hoewel men zou kunnen stellen dat er een systematisch verschijnen van lymfocytose in het bronchiaal monster na verneveling was, afhankelijk van het inductietijdstip, zou dit alle proefpersonen die hetzelfde inductieprotocol ondergingen in gelijke mate treffen en had dit bij alle proefpersonen moeten worden aangetroffen en niet bij slechts enkele. Niettemin is het, hoewel zeer onwaarschijnlijk, niet mogelijk om een gedeeltelijke rekrutering van lymfocyten afhankelijk van het tijdstip en als een effect van de inductie volledig uit te sluiten.24

In onze studie konden we het effect van systemische of geïnhaleerde medicatie die de patiënten kregen niet controleren, aangezien deze zeer heterogeen was; daarom werd de invloed ervan op de interpretatie van de duur van de hoest, lymfocytose in sputum en methacholine niet geëvalueerd.

Concluderend kunnen we stellen dat ademhalingssymptomen (schrapen van de keel, hoest en dyspneu) frequent voorkomen bij pSS, hoewel hun relatie met bronchiale hyperresponsiviteit en luchtwegontsteking wisselend is. De lymfocytose van de luchtwegen is de meest constante pathologische ontstekingsbevinding, die waarschijnlijk meer dan een syndroom de ademhalingsaandoening van de systemische ziekte van Sjögren definieert. Geïnduceerd sputum is een nuttig instrument bij de evaluatie van de bronchiale affectatie van pSS.

Conflict of Interest

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben.