Bronze Diabetes

Primary Disorders of Iron Metabolism: Disorders Associated with Decreased Hepcidin Production (Hereditary Hemochromatosis Types 1-3)

Hereditaire HFE-geassocieerde hemochromatose (type 1). HFE-hemochromatose is de meest voorkomende genetische aandoening bij personen van Noord-Europese afkomst (Milman en Pedersen, 2003). Uit gegevens van het Hemochromatosis and Iron Overload Screening onderzoek blijkt dat 0,44% van de blanke bevolking van de Verenigde Staten homozygoot is voor C282Y, de HFE-mutatie die het sterkst geassocieerd is met klinische ijzeroverbelasting. De prevalentie van C282Y heterozygoten is ongeveer 10% onder de blanke bevolking. De andere veel voorkomende HFE-mutatie, H63D, komt vaker voor, maar wordt meestal geassocieerd met een milder fenotype (2,0%). Samengestelde heterozygotie voor C282Y en H63D wordt gezien bij 2,4% van de blanke bevolking (Adams et al., 2005).

HFE-mutaties (meestal C282Y of H63D) zijn aanwezig bij 85-90% van de patiënten met erfelijke hemochromatose in de Verenigde Staten (Bomford, 2002). Missense mutaties in HFE, zoals C282Y, verminderen de productie van hepcidine, wat leidt tot een verhoogde ijzermobilisatie vanuit de enterocyt naar de circulatie (Adams en Barton, 2007; Dunn et al., 2007). HFE-geassocieerde hemochromatose is een autosomaal recessieve ziekte. Significante ijzeroverbelasting wordt voornamelijk gezien bij homozygoten voor de C282Y mutatie en minder vaak bij H63D homozygoten. Samengestelde heterozygoten voor C282Y en H63D kunnen aanwijzingen voor ijzeroverbelasting hebben, vooral als zij een onderliggende factor hebben die de ijzerafzetting kan verergeren (Walsh et al., 2006). Hoewel enkelvoudige heterozygoten voor HFE-mutaties laboratoriumafwijkingen hebben die hen onderscheiden van normale personen, hebben zij over het algemeen geen ijzeroverbelasting (Bulaj et al., 1996). Als gevolg van de verschillende omgevings- en demografische factoren die van invloed kunnen zijn op de manifestaties van hemochromatose, is de penetrantie van HFE-geassocieerde erfelijke hemochromatose onduidelijk. Sommige studies hebben gesuggereerd dat slechts 1% van de C282Y homozygoten daadwerkelijk overbelast is met ijzer (Beutler en Felitti, 2003).

Het aanvankelijke patroon van ijzerafzetting bij HFE hemochromatose begint met ijzerophoping in de lever; vervolgens hoopt het ijzer zich op in de pancreas, het hart en andere organen (Bomford, 2002; Powell, 2002). De ijzerreserves in het beenmerg zijn normaal of zelfs verminderd, ondanks de ernstige parenchymale ijzerafzetting (Blitzer et al., 1978). Homozygoten voor erfelijke hemochromatose hebben soms geen duidelijke klinische verschijnselen, vooral op jongere leeftijd. Patiënten komen bij de arts voor evaluatie van chemische afwijkingen van de leverfunctie of hepatomegalie, voor evaluatie van diabetes of hypogonadisme, voor evaluatie van artropathie die op relatief jonge leeftijd optreedt, of omdat evaluatie van aspecifieke vermoeidheid leidde tot meting van het ijzergehalte (meestal bij evaluatie van bloedarmoede door ijzertekort) (Adams et al., 1991). Dit soort aspecifieke presentatie komt veel vaker voor dan de klassieke tetrad van klinische verschijnselen voor hemochromatose: leverziekte, diabetes mellitus, huidpigmentatie, en gonadaal falen. Hoewel de combinatie van pancreasinsufficiëntie en huidpigmentatie “bronzen diabetes” wordt genoemd, is de huidskleur gewoonlijk vaag blauwachtig grijs. Artropathie, die radiologisch lijkt op pseudogout, kan een vroege manifestatie van de ziekte zijn en is vaak aanwezig bij patiënten met gevorderde ziekte (Askari et al., 1983).

Als genetisch onderzoek een patiënt eenmaal als homozygoot voor de C282Y-mutatie (d.w.z. C282Y/C282Y) identificeert, stelt een verhoogde transferrineverzadiging de diagnose van klinisch tot uiting komende erfelijke hemochromatose. Dit geldt ook voor samengestelde heterozygoten van C282Y en H63D en voor homozygoten van H63D, hoewel de mogelijkheid dat een andere omgevings- of gedragsfactor (met name chronisch alcoholgebruik of hepatitis C) bijdraagt aan de ijzeroverbelasting overwogen moet worden, vooral bij H63D-mutaties (Bulaj et al., 1996; Tung et al., 2003). HFE-mutatie homozygoten of samengestelde heterozygoten met biochemische aanwijzingen voor ijzeroverbelasting. Een leverbiopsie is niet nodig voor de diagnose bij homozygoten met een HFE-mutatie, maar is geïndiceerd om cirrose op te sporen bij patiënten met een hoog risico op deze diagnose. Hiertoe behoren patiënten met hepatomegalie, serumferritine groter dan 1000 μg l-1, of een verhoogde serumaspartaattransaminaseconcentratie (Guyader et al., 1998).

De behandeling van hereditaire hemochromatose is voor alle subtypen hetzelfde. Snelle start van een ijzerverwijderingstherapie is altijd geïndiceerd voor patiënten met hereditaire hemochromatose en ijzeroverbelasting, ook als er al sprake is van cirrose of orgaanschade, omdat verdere progressie van de ziekte kan worden vertraagd of gestopt, en soms gedeeltelijke correctie van orgaanschade optreedt (Powell et al., 2006). Patiënten hebben een normale levensverwachting als de overtollige ijzerbelasting wordt weggenomen voordat diabetes mellitus of cirrose ontstaat (Niederau et al., 1985). Indien cirrose aanwezig is, is het risico op hepatocellulair carcinoom meer dan 200-voudig (Powell, 2002). Bij erfelijke hemochromatose blijft het hepatocellulair carcinoom meestal beperkt tot patiënten met levercirrose en is het bij 20-30% van deze patiënten de uiteindelijke doodsoorzaak, zelfs na succesvolle verwijdering van de ijzerbelasting. De beste behandeling voor erfelijke hemochromatose is een agressief programma van flebotomie of bloedafname, om het ijzergehalte in het lichaam tot normaal of bijna normaal terug te brengen en het binnen dat bereik te houden (Adams en Barton, 2007). Gewoonlijk wordt bij elke episode 500 ml bloed (met 200-250 mg ijzer) afgenomen, meestal een- of tweemaal per week. Succesvolle ijzerverwijdering vereist een langdurige behandeling, aangezien de te verwijderen hoeveelheid ijzer meestal meer dan 10 g bedraagt. Het flebotomieschema moet mogelijk worden afgezwakt als de patiënt een krachtig programma niet kan verdragen vanwege bloedarmoede of andere medische of sociale problemen.

Terwijl ijzer wordt verwijderd, daalt de ferritineconcentratie in het serum geleidelijk, maar de transferrineverzadiging in het serum blijft verhoogd totdat de ijzervoorraden bijna uitgeput zijn. Het doel is een ferritineconcentratie van minder dan 50 μg l-1, hoewel sommige deskundigen een lager doel adviseren.

Na succesvolle verwijdering van ijzer is levenslange onderhoudsflebotomie (gewoonlijk drie of vier keer per jaar) nodig om heraccumulatie van de ijzerlast te voorkomen en een serumferritineconcentratie van minder dan 50 μg l-1 te handhaven. Patiënten met hemochromatose en cirrose, of patiënten met een hoog risico op cirrose, moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom (Adams en Barton, 2007).

Juveniele hemochromatose (type 2). Juveniele hemochromatose is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening waarbij ernstige ijzeroverbelasting ontstaat vóór de leeftijd van 30 jaar. Er zijn twee subtypes beschreven: type 2A wordt veroorzaakt door mutaties in HJV (Le et al., 2004) en type 2B wordt veroorzaakt door mutaties in het hepcidinegen zelf (Roetto et al., 2003). De snelheid van pathologische ijzerafzetting is hoger dan bij HFE hemochromatose, en de patiënten hebben vaak al gevorderde orgaanfunctiestoornissen die toe te schrijven zijn aan ijzeroverbelasting (cardiomyopathie, hypogonadisme, verminderde glucosetolerantie) bij de presentatie (Camaschella et al., 2002). Hartfalen is een bijzonder kenmerk van juveniele hemochromatose. De vroege presentatie van orgaan disfunctie vereist een agressieve aanpak van ijzerverwijdering, en familie screening van eerstegraads familieleden.

TfR2-geassocieerde erfelijke hemochromatose (type 3). Hereditaire hemochromatose type 3 is een andere zeldzame autosomaal recessieve aandoening die ook al vroeg in het leven aanzienlijke ijzerafzetting kan veroorzaken, maar over het algemeen niet in dezelfde mate als juveniele hemochromatose (Adams en Barton, 2007). De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in TfR2 (Roetto et al., 2002) en is geassocieerd met verlaagde hepcidinespiegels (Nemeth et al., 2005).

Aceruloplasminemie. Bij de autosomaal recessieve aandoening aceruloplasminemie leidt een tekort aan de ferroxidase-activiteit van het kopertransporteiwit ceruloplasmine tot ijzerophoping in de lever, pancreas en hersenen, met kleinere hoeveelheden overtollig ijzer in de milt, het hart, de nieren, de schildklier en de retina. Hepcidine niveaus in aceruloplasminemie zijn verlaagd (Kaneko et al., 2010). Patiënten presenteren zich met progressieve neurodegeneratie van het netvlies en de basale ganglia en met diabetes mellitus op middelbare leeftijd (Skidmore et al., 2007). Weefsel koperniveaus, echter, zijn meestal normaal (Miyajima, 2003).