Buprenorfine/samidorfaan

FarmacodynamiekEdit

κ-Opioïde receptor antagonismeEdit

Het is al sinds de jaren tachtig bekend dat bprenorfine zich met hoge affiniteit bindt aan de KOR en deze antagoniseert.

Door activering van de KOR veroorzaken dynorfines, opioïde peptiden die de endogene liganden van de KOR zijn en die, in veel opzichten, figuurlijk kunnen worden beschouwd als functionele inverses van de morfine-achtige, euforische en stress-remmende endorfines, dysforie en stress-achtige reacties bij zowel dieren als mensen, evenals psychotomimetische effecten bij mensen, en worden verondersteld essentieel te zijn voor de bemiddeling van de dysforische aspecten van stress. Bovendien wordt aangenomen dat dynorfines een cruciale rol spelen bij het tot stand brengen van de door chronische stress teweeggebrachte veranderingen in de neuroplasticiteit, die leiden tot de ontwikkeling van depressieve en angststoornissen, verhoogd drugzoekend gedrag en ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as). Dit wordt bevestigd door het feit dat bij knock-out muizen die niet beschikken over de genen die coderen voor de KOR en/of prodynorfine (de endogene precursor van de dynorfines), veel van de gebruikelijke effecten van blootstelling aan chronische stress volledig afwezig zijn, zoals verhoogde onbeweeglijkheid in de geforceerde zwemtest (een veel gebruikte test voor depressief gedrag) en verhoogde geconditioneerde voorkeur voor cocaïne (een maat voor de belonende eigenschappen en de verslavende gevoeligheid voor cocaïne). Dienovereenkomstig vertonen KOR-antagonisten een robuuste werkzaamheid in diermodellen van depressie, angst, anhedonie, drugsverslaving, en andere stress-gerelateerde gedrags- en fysiologische afwijkingen.

Een studie bij muizen toonde aan dat knock-out van de MOR of DOR of selectieve farmacologische ablatie van de NOP geen invloed had op de antidepressiva-achtige effecten van buprenorfine, terwijl knock-out van de KOR de antidepressiva-achtige effecten van het geneesmiddel opheft, hetgeen de opvatting ondersteunt dat de antidepressiva-achtige effecten van buprenorfine inderdaad worden gemedieerd door modulatie van de KOR door het geneesmiddel (en niet van de MOR, DOR, of NOP). Uit een latere studie bleek echter dat de MOR een belangrijke rol kan spelen bij de antidepressivumachtige effecten van buprenorfine bij dieren.

Buprenorfine is geen stille antagonist van de KOR, maar eerder een zwakke partiële agonist. In vitro vertoont het enige activering van de KOR bij concentraties ≥ 100 nM, met een Emax van 22% bij 30 μM; er werd geen plateau in maximale respons (EC50) waargenomen bij concentraties tot 30 μM. Samidorfaan vertoont een vergelijkbare activering van de KOR in vitro, maar in nog sterkere mate, met een EC50 van 3,3 nM en een Emax van 36%. Als zodanig kan ALKS-5461 zowel antagonistisch als agonistisch potentieel op de KOR bezitten. Omdat antagonisme van de KOR verantwoordelijk lijkt te zijn voor de antidepressieve effecten van ALKS-5461, zou deze eigenschap in theorie de effectiviteit van ALKS-5461 bij de behandeling van depressie kunnen beperken.