Cellular systems for epithelial invagination

Epithelial invagination as a multicellular mechanism

In de ontwikkeling van dieren, van de allervroegste blastocyst- of blastoderstadia tot de allerlaatste stadia van de organogenese, organiseren embryo’s zich in epitheellagen. Epitheel is breed gedefinieerd. Het kan een vel zijn van kuboïdale, zuilvormige of squameuze (afgeplatte) cellen, of een mengsel van celvormen van verschillende hoogte bevatten om de indruk van meerdere lagen te wekken (pseudostratificatie), of zelfs bestaan uit elk van de bovengenoemde in meerdere lagen en echt gelaagd zijn. Voor alle stadia en alle epitheliale typen berust de uitwerking van de anatomie echter op het zelfbuigend vermogen van epithelia tot plooien, richels, putjes en buisjes. Als bouwsteen van de morfogenese maakt epitheliale buiging bijna elk orgaan, van de primitieve darmbuis die de primaire lichaamsas vormt tijdens de gastrulatie tot de fijnste poriën die de haarfollikels op de huid vormen. Epitheliale buiging is vanzelfsprekend een multicellulair proces waarbij meerdere verbonden cellen hun gedrag coördineren om de vorm van het weefsel te veranderen. Anders gezegd, epitheliale buiging is een emergente eigenschap van een systeem van cellen waarvan de acties niet kunnen worden beschreven op lagere niveaus: gennetwerken en klassieke (grotendeels subcellulaire) celbiologie kunnen het epitheliale buigproces niet volledig vatten. Opmerkelijk is dat, ondanks het feit dat het een zeer wijdverbreid proces is, onze gedetailleerde beschrijvingen en mechanistisch begrip van epitheliale buiging beperkt zijn tot vrij weinig gevallen en typen.

Aspecten van epitheliale buiging die leidt tot zowel invaginatie (naar binnen vouwen) als evaginatie (naar buiten vouwen) zijn al eerder de revue gepasseerd. Deze bespreking richt zich op buiging die leidt tot invaginatie van het epitheel, vanuit het oogpunt van celgedrag. We beginnen ons overzicht met de vrij goed beschreven apicale vernauwing, via apicale kabel-gedreven knikken, celverkorting door andere mechanismen en basale wigging, naar apicale/basale bundeling en verticale telescopering tot de relatief nieuwe en weinig gekarakteriseerde suprabasale intercalatie. Deze volgorde weerspiegelt de hiërarchie van epitheliale complexiteit van een monolayer naar pseudostratified, en tenslotte gelaagde structuur. Zij weerspiegelt ook een hiërarchie van complexiteit in de betrokken cellulaire processen.

Apicale vernauwing

Apicale vernauwing wordt gedefinieerd als een mechanisme waarbij epitheelcellen apicale inkrimping ondergaan en toch een min of meer constant volume behouden. Er zijn recentelijk verschillende goede besprekingen over apicale vernauwing gepubliceerd en de lezer wordt verwezen naar deze besprekingen voor een uitgebreide analyse. Hier schetsen we enkele opvallende kenmerken.

Erge tweedimensionale fysische modellen gemaakt met stalen staven en rubberen buizen toonden aan dat differentiële spanning tussen de apicale en basale oppervlakken van epitheelcellen zou leiden tot gebogen epithelia, mits celvolume en hoogte werden gehandhaafd . Bovendien toonden vroege observaties van epitheliale buiging in een reeks organen en organismen aan dat de cellen in het buigweefsel die wigvormig zijn een oppervlakkige gellaag hebben aan de concave zijde van de kromming . Later werd ontdekt dat deze samentrekkende gellaag bestaat uit actinefilamenten, die in overleg met het motoreiwit myosine II het epitheel buigen (figuur 1). Apicale actomyosine verrijking en contractiliteit zijn bepalende kenmerken geworden van apicale vernauwing. De regulering van het actomyosine-cytoskelet is complex, maar van de talrijke regulatoren wordt de rekrutering van deze contractiele machinerie met name bevorderd door Rock en Shroom . Verdere studies hebben aangetoond dat, terwijl Shroom zowel noodzakelijk als voldoende is voor de apicale distributie van het actomyosine-contractienetwerk, andere moleculen heel vaak functioneren in het positioneren van verschillende componenten van de machinerie op de juiste plaats. Zo zijn bijvoorbeeld Rho GTPase en p120 catenine nodig om myosine II apicaal in de cel te lokaliseren. BMP, dat stroomopwaarts van Rock werkt in de otische placode (neuroepitheliale) van het kuiken, lijkt nodig te zijn voor de apicale lokalisatie van actine, onafhankelijk van een rol in celtypespecificatie.

Live imaging van invaginerende weefsels heeft een steeds verfijnder beeld opgeleverd van hoe apicale vernauwing plaatsvindt. Zo werd lange tijd aangenomen dat cellen apicaal vernauwd worden door een soort koordachtige samentrekking van actinevezels rond de omtrek van het apicale oppervlak. Live beeldvorming in Drosophila gastrulatie toonde aan dat, in plaats van omtrekvezels, een apicaal netwerk van diametrische vezels de voornaamste rol speelt in de samentrekking van de apicale zone (hoewel er momenteel geen equivalent bewijs is in vertebraten). Het samentrekkingsproces is ook minder eenvoudig dan vroeger werd gedacht. In plaats van een soepele en synchrone contractie, is onlangs aangetoond dat individuele cellen voorbijgaande pulsen van ratelachtige vernauwing ondergaan, asynchroon met hun buren. Nadat de contracties zijn geïnitieerd, wordt de samengetrokken toestand gestabiliseerd tussen de pulsen, zodat het netto resultaat een afname is van het oppervlak van het apicale uiteinde van de cel. De spanning van deze individuele contracties wordt waarschijnlijk apicobasaal doorgegeven door cytoplasmatische verplaatsing, ten minste zoals wordt gezien in Drosophila mesoderm ; tegelijkertijd wordt de spanning doorgegeven in het vlak van het weefsel via het actomyosine netwerk, dat is opgebouwd in individuele cellen en intercellulair verbonden door adherens junctions , om het hele weefsel te buigen.

Basale relaxatie

Als men het celvolume wil behouden, moet apicale vernauwing gepaard gaan met ofwel basale expansie ofwel toename van de hoogte (of beide). Toename van de hoogte is waargenomen in tracheale en speekselklier placodes vóór invaginatie in vlieg embryo’s , en wat wij hier noemen ‘basale ontspanning’, waarin de basale actine of myosine netwerk is actief ontmanteld (figuur 2), is gemeld als zijnde betrokken bij de invaginatie van de kuiken otische placode en Drosophila ventrale groef vorming in gastrulatie . In het kuiken otische blaasje, basale ontspanning gaat apicale vernauwing vooraf en is afhankelijk van basaal gepresenteerde FGF-signalen , en lijkt dus niet noodzakelijk gekoppeld te zijn aan apicale gebeurtenissen, met inbegrip van de daaropvolgende vernauwing. In Drosophila gastrulatie, echter, gaat vermindering van basale myosine-intensiteit en op zijn beurt basale rigiditeit gepaard met apicale constrictie en verbreedt het basale oppervlak, een fase die zeer waarschijnlijk de overgang initieert van cel kolomvorming naar celverkorting en invaginatie. In een recent artikel van Lomakin et al. wordt gesuggereerd dat actomyosine-accumulatie in één deel van een cel tijdens de migratie leidt tot depletie in een ander deel. Dit zou een manier kunnen zijn waarop basale relaxatie de daaropvolgende apicale vernauwing tijdens invaginatie zou kunnen veroorzaken of noodzakelijk zou kunnen maken. Ongepubliceerde computermodellering van epitheliale vouwing in vleugelschijfepitheel heeft gesuggereerd dat basale relaxatie in die context in feite mechanisch belangrijker zou kunnen zijn dan apicale constrictie (Guillaume Salbreux 2016, persoonlijke communicatie).

Apical cable-driven buckling

In een aantal contexten wordt de contractiliteit van meerdere cellen gecoördineerd via actomyosine-‘kabels’ . Actomyosine kabels zijn supracellulaire structuren binnen individuele cellen die uitlijnen tussen aangrenzende cellen en zijn waarschijnlijk verbonden via specifieke knooppunten, hoewel hoe ze verbonden zijn op moleculair niveau is nog onbekend. Deze supracellulaire structuren zijn niet alleen waargenomen tijdens invaginatie , maar ook in andere processen , om contractie te coördineren.

Een voorbeeld van actomyosinekabel-gedreven invaginatie is de neurale buissluiting bij de kip, waarin mediolateraal georiënteerde myosinekabels verschillende cellengtes lopen, waardoor celintercalatie mediolateraal wordt bevorderd om zowel de neurale buis te verlengen (convergente extensie) als het neuroepithelium mediolateraal te buigen. Deze planaire gepolariseerde contractie van actomyosine kabels wordt bevorderd door upstream PCP signalering en ook gepolariseerde distributie van Celsr1 en ROCK.

Het epitheel in de zich ontwikkelende Drosophila maakt gebruik van constrictie in combinatie met cellulaire herschikking en cel afronding te bereiken invaginatie van meerdere tracheale putten, die later zal vormen de tracheale netwerk waardoor zuurstof diffundeert naar vlieg weefsels. Voorafgaand aan het begin van invaginatie, cellen in de placode in mitotische quiescentie. Korte circumferentieel uitgelijnde bogen van actomyosine kabels vormen tijdelijk als groepen van een paar cellen intercaleren (eveneens circumferentieel) rond de vorming put . Dit wordt gevolgd door een sterke apicale vernauwing van de cellen in het centrum van de placode en minder strak vernauwde apices in de onmiddellijk omringende cellen, waardoor een ondiepe tracheale kuil wordt gevormd . De invaginerende cellen in het centrum ondergaan mitotische celafronding die het proces versnelt door een snelle daling van de celhoogte te veroorzaken, waardoor de invaginatie in een snelle fase eindigt . Er werd aangetoond dat het de afronding van de mitotische cellen is en niet de celdeling die de snelle fase van invaginatie aandrijft. Men kan speculeren dat afgeronde cellen het epitheel structureel zwakker maken. Ze hebben een minder stijf corticaal cytoskelet, een minder zuilvormige vorm (waardoor het epitheel dunner wordt) en mogelijk zwakkere aanhechtingen aan hun buren. Ze zouden daarom kunnen fungeren als knikpunten waar het epitheel buigt met minder weerstand tegen de spanning die wordt gehandhaafd door de omtrekkabels in de omliggende niet-delende cellen (figuur 3).

Celverkorting

Het vouwen van het pootepitheel van Drosophila om gewrichten tussen segmenten te maken, vertegenwoordigt een andere variatie van celvernauwing, die in dit geval bestaat uit inkrimping van de hele cel, gekoppeld aan apoptose . Tijdens de morfogenese van Drosophila beenepitheel is apoptose noodzakelijk, maar niet voldoende, om apicale vernauwing te laten optreden , en een relatief recent rapport beschrijft een apicobasale actomyosine ‘kabel’ die verticaal door het centrum van de cel loopt bij de vouwende placode (figuur 4) en die lijkt alsof hij een neerwaartse verticale trekkracht zou kunnen uitoefenen op het apicale oppervlak van de naburige cellen . Deze verticale ‘kabels’ zijn niet te verwarren met de vlakke bogen van actomyosine kabels bedoeld in § 4 en zijn geheel nieuwe een-cel structuren waarvan de structuur en dynamiek nog moeten worden onderzocht. Net als bij mitotisch afrondende cellen zou een apoptotische cel vermoedelijk structureel zwakker zijn dan zijn niet-apoptotische buren en daarom als knikpunt kunnen dienen; de apicobasale ‘kabel’ wijst echter op een actiever mechanisme, evenals het feit dat de apoptotische cel niet wordt geëxtrudeerd. Het lijkt waarschijnlijk dat de actomyosinekabel een actieve rol speelt bij apoptose-gedreven knikken.

Celverkorting is ook waargenomen in andere gevallen van epitheliale invaginatie. Sherrard et al. toonden aan dat de apicale vernauwing van de endodermale cellen niet de oorzaak is van het invaginatieproces, maar dat een basolaterale accumulatie van myosine leidt tot apicobasale verkorting van de cellen en het invaginatieproces in gang zet. In nog een ander mechanisme worden dorsale plooien in het vroege Drosophila embryo aan het begin van de gastrulatie geïnitieerd door een basale verschuiving van adherens knooppunten van de invaginerende cellen, wat leidt tot een mismatch in de positionering van knooppunten met naburige cellen die helpt om de weefselplooi aan te drijven. Hoewel is aangetoond dat de posities van de adherens knooppunten worden gereguleerd door de polariteitseiwitten Par1 en Bazooka, moet het fysische mechanisme nog worden onderzocht.

Basale wigvorming

Wigvormige cellen in een invaginerend weefsel zijn een onvermijdelijk gevolg van de weefselgeometrie en wijzen niet noodzakelijk op apicale vernauwing. Tijdens de ontwikkeling van de neurale buis komt een proces op gang dat basale wigvorming wordt genoemd en waarbij wigvorming optreedt die duidelijk verschilt van apicale insnoering. Op de middellijn van een groot deel van de zich vormende neurale buis van amnioten buigt het epitheel scherp om wat bekend staat als het mediaan scharnierpunt (MHP) te vormen. De cellen op deze scharnierpunten zijn bijna allemaal wigvormig, terwijl hun buren een mengeling van vormen zijn, meestal spoelvormig, wat de pseudostratiforme aard van dit epitheel weerspiegelt (figuur 5). Belangrijk is dat de cellen zeer dicht opeengepakt liggen in het vlak van het epitheel, en zo smal zijn dat elke cel rond zijn kern uitpuilt. De wigvorm van de scharnierpuntcellen is, althans voor een belangrijk deel, het gevolg van de basaal gelegen kernen. Dit lijkt verband te houden met interkinetische kernmigratie, d.w.z. de apicobasale verplaatsing van de kern naarmate de celcyclus vordert: cellen delen apicaal en wanneer zij in de S-fase zijn, bevindt de kern zich basaal en in overeenstemming hiermee blijven cellen in het scharnierpunt langer in de S-fase. De celdelingscyclus is op soortgelijke wijze betrokken bij de buigmorfogenese van de oogbeker. Of de controle van de celcyclus de noodzakelijke of enige drijfveer is van de apicobasale nucleaire positie blijft echter een open vraag. Belangrijk is dat basale wiggen experimenteel werd onderscheiden van apicale vernauwing door de bevinding dat het remmen van actine polymerisatie, terwijl het veroorzaken van de meeste van de neurale buis te flop open en apicale oppervlakken uit te breiden over de gehele neurale plaat , niet in geslaagd om het buigen op de mediane scharnierpunt op te heffen. Dit toont ook aan dat de mediane scharnierbuiging intrinsiek is, aangezien de ontspanning van het flankerende epitheel de mediane scharnier loskoppelt van extrinsieke krachten en dat basale wigvorming anders optreedt dan apicale constrictie.

Verticale telescopie en apicale/basale vernauwing

Intrigerend genoeg zijn er in bepaalde anteroposterior regio’s van de neurale buis ook dorsolaterale scharnierpunten waarbij noch sprake is van basale vernauwing, noch van (cytochalasine-gevoelige) apicale vernauwing. Hoewel extrinsieke duwkracht van het flankerende ectoderm is gesuggereerd als een buigmechanisme , heeft recenter bewijsmateriaal dit tegengesproken en gesuggereerd dat differentiële celpakking, gegenereerd door celproliferatie en translocatie in de neurale buis van de muis, leidt tot het vouwen van de structuur.

Verband hiermee, beschreven Jacobson, Oster et al. in 1986 in Xenopus kikkers een cellulair gedrag voor neurale plooi verhoging (het laterale begin van neurulatie) dat zij ’tractoring’ noemden. De term “tractoring” werd opgepikt en opnieuw gebruikt in de context van epitheliale buiging in de gastrulatie van zee-egels in twee andere artikelen. Wat in deze drie artikelen aan de orde komt, is het waard in detail te worden besproken (zie de volgende paragraaf). Jammer genoeg werd de term “tractoring” ook gebruikt in hetzelfde artikel uit 1986 om niet alleen het celgedrag als zodanig te beschrijven, maar ook een speculatief subcellulair mechanisme dat dit gedrag zou kunnen bewerkstelligen. In dit speculatieve gebruik van de term “tractoring”, stroomt de celschors als een rupsband rond de cel om de cel ten opzichte van zijn buren te verplaatsen. Het is moeilijk voor te stellen dat corticale trekkerij optreedt in epithelia met hechte juncties, die de corticale beweging zouden verhinderen, en het idee is nooit verder uitgewerkt (hoewel embryonale epithelia, vooral in zoogdierembryo’s, vaak geen hechte juncties hebben en mogelijk een meer labiele adhesie hebben). Een recent artikel heeft het idee van corticale trekkerij voor geïsoleerde cellen die in beperkte ruimten migreren, nieuw leven ingeblazen. Om verwarring te voorkomen, laten wij de term “tractoring” geheel vallen (behalve tussen aanhalingstekens, waar deze auteurs hem gebruikten). In plaats daarvan bieden we twee nieuwe termen – want er zijn inderdaad twee cel gedragingen betrokken – namelijk verticale telescopische en basale (of apicale) bunching.

Een effect beschreven door Jacobsen et al. als optredend tijdens neurale plaat buigen was dat de cellen verticaal langs elkaar glijden, vergelijkbaar met de manier waarop de treden van een stijgende roltrap doen, om een helling of bocht te creëren. Een andere nuttige manier om dit te beschrijven is dat het epitheel zich naar beneden uitbreidt door verticale verplaatsing, effectief afschuiving, tussen de cellen georganiseerd rond het centrum van de invaginatie, op de manier waarop een telescoop zich uitbreidt door het verschuiven van de secties (figuur 6a). Wij stellen “verticaal telescoperen” voor als term voor dit proces om niet alleen het idee van verticale “afschuiving” weer te geven, maar ook de concentrische rangschikking. Daadwerkelijke afschuiving tussen cellen is onwaarschijnlijk: de verticale celbeweging lijkt veel meer op klassieke celmigratie, waarbij cellen over vaste adhesiepunten kruipen of rollen, waarbij de beweging tot stand komt door de uitbreiding van basale of apicale uitsteeksels (figuur 6b,c). We hebben enkele voorlopige aanwijzingen voor verticale telescopische optreden in morfogenese van tanden en speekselklier invaginatie (E. Panousopoulou, J.Li en J.B.A. Green 2016, ongepubliceerde gegevens). De hierboven genoemde waarnemingen in de laterale neurale buis van de muis zijn consistent met dit type mechanisme, maar verticale shear-achtige beweging moet nog rechtstreeks worden waargenomen.

Een ander mechanisme dat wordt beschreven met de term “tractoring” komt voor bij de gastrulatie van zee-egels en bestaat uit apicale uitsteeksels van cellen die zichzelf centripetaal “slepen”, waardoor de cellen in centripetaal-liggende oriëntaties worden gedwongen en het epitheel bijgevolg wordt gebogen (figuur 6d) . Dit proces is het meest expliciet gemodelleerd als contractiele apicale celuitbreidingen in een tweede paper dat de term ’tractoring’ gebruikt, en wij hernoemen dit proces hier als ‘apicale bundeling’ (figuur 6d), waarbij het woord ‘bundeling’ het idee overbrengt van het bijeenbrengen (van celuitsteeksels) door samendrukking van buitenaf (door apicale uitsteeksels van naburige cellen die lateraal zijn verlengd). Apicale bundeling verschilt van verticale telescopie in die zin dat bundeling leidt tot vormverandering zonder verticale verplaatsing, terwijl verticale telescopie omgekeerd wordt gedefinieerd als verticale afschuiving zonder vormverandering. Deze definities zijn echter theoretisch: in de praktijk kan lateraal kruipen van apicale uitsteeksels gelijktijdig zowel vervormen als naburige cellen indrukken (figuur 6d). Apicaal kruipen verschilt ook van apicale constrictie omdat bij kruipen de kracht extrinsiek is aan de vervormde cel, terwijl deze bij constrictie intrinsiek is.

Jacobson et al. hadden ook gesuggereerd dat basale uitsteeksels van cellen in de neurale plaat lateraal opschoven langs de basale lamina en onder hun buren reikten. Een van de gevolgen hiervan lijkt te zijn dat deze cellen aan de basis zijdelings worden samengedrukt, waardoor de neurale plooi gaat evagineren (waardoor passief een concave invaginatie-achtige kromming in het aangrenzende deel van de neurale plaat ontstaat). Dit zou kunnen worden omschreven als “basal bunching” in tegenstelling tot apicale bunching, maar er zijn nog geen duidelijke live waarnemingen van dit fenomeen experimenteel om het bestaan ervan te bevestigen.

Suprabasale intercalatie: buigen van een meerlagig epitheel

De meeste van de hierboven beschreven mechanismen betreffen ofwel monolagen ofwel pseudostratified epithelia; daarom is het nog een mysterie hoe een gestratificeerd epitheel, dat zeer vaak voorkomt in vroege organogenese, zoals in tandplacode, haarfollikel en borstklier, buigt tot een knop- of buisvormig orgaanprimordium. Een recente studie toonde aan dat, in deze buigende epithelia, actine en gefosforyleerd myosine niet apicaal verrijkt zijn in de wigvormige cellen van de basale laag, en dat kernen niet overwegend basaal gelokaliseerd zijn. Vandaar dat noch apicale vernauwing noch basale wigvorming bij dit proces betrokken lijken te zijn.

Theoretisch, lokaal verhoogde proliferatie, en meer specifiek stratificatie, van cellen boven de basale laag is voorgesteld om voldoende te rijden ‘down groei’ van een epitheel (figuur 7) ; inderdaad, onderzoek van de spindel oriëntatie in de molaire tand, een van de grootste epitheliale orgaan placodes, toonde aan dat celdeling in de placode loodrecht op het vlak van het weefsel optreedt, het creëren van de suprabasale cellen (figuur 7b) . Men zou echter a priori verwachten dat stratificatie een epitheel zowel naar boven als naar beneden zou verdikken, of zelfs alleen naar boven indien het onderliggende (mesenchymale) weefsel stijf zou zijn. Bovendien werd in hetzelfde werk experimenteel ontdekt dat stratificatie alleen niet voldoende is om invaginatie te veroorzaken en dat remming van de proliferatie invaginatie niet remt. Met andere woorden, ‘neerwaartse groei’ is een inadequate beschrijving voor vroege placode-invaginatie. In plaats daarvan bleken suprabasale cellen de essentiële buigspanning te genereren, zoals blijkt uit de waarneming van verhoogde actine en fosfomyosine, cel intercalatie bewegingen en terugslag bij fysiek doorsnijden . De vlakke spanning die in de suprabasale lagen ontstaat door vlakke cel intercalatie bleek te worden doorgegeven aan de basale lamina door basale laag cellen die basaal verankerd zijn maar gelijktijdig centripetaal georiënteerde apicale uitsteeksels uitsteken die deelnemen aan de intercalatie (figuur 7c) . De basale laag weerstaat laterale compressie en moet dus buigen in antwoord op de suprabasale contractie. Topologisch nemen de suprabasale cellen in de ectodermale placodes de rol van apicale actomyosinekabels op zich, maar op een veel grotere schaal.

Conclusie

Zoals gespecificeerd in §1, hebben we hier getracht een beknopt, actueel overzicht te geven van de belangrijkste mechanismen waarvan gedacht wordt dat ze betrokken zijn bij epitheliale invaginatie. Vermeldenswaard is dat de verschillende mechanismen die hier besproken worden elkaar niet noodzakelijk uitsluiten. Zo is proliferatie een noodzakelijke voorwaarde voor suprabasale intercalatie in gelaagd epitheel, gaat basale relaxatie normaal gesproken vooraf aan apicale vernauwing, en kan apicale of basale bundeling samengaan met apicale vernauwing of basale wigvorming. De hiërarchie van de besproken mechanismen geeft ook de beperkingen van onze kennis weer. Van apicale vernauwing wordt wellicht algemeen aangenomen dat het vooral voorkomt in de vroege ontwikkeling van modelorganismen in laboratoria. De andere mechanismen worden geleidelijk minder gewaardeerd, maar verdienen een meer gelijkwaardige behandeling, omdat zij in de latere ontwikkeling en bij verschillende soorten meer zouden kunnen voorkomen en belangrijker zijn dan tot nu toe werd aangenomen. Invaginatie is slechts één vorm van epitheliale buiging. We hebben, omwille van de ruimte, de bespreking van het duidelijkst verwante morfogenetische proces achterwege gelaten, namelijk evaginatie, bijvoorbeeld door basale vernauwing, wat leidt tot een naar buiten vouwen van weefsel. We hebben dit overzicht ook beperkt door ons te concentreren op buiging die wordt aangedreven door intrinsieke krachten. Met ‘intrinsiek’ bedoelen we krachten die in het epitheel zelf worden opgewekt (hoewel niet noodzakelijkerwijs alleen op het buigpunt, zoals bij kabelgedreven knikken). Naast de intrinsieke krachten kan het buigen van buizen zoals de darm of het hart worden aangedreven door krachten extrinsiek aan het epitheel, zoals weerstandskrachten opgewekt in aanhechtend of omhullend inelastisch weefsel als het epitheel zelf groeit .

In plaats van ons bijvoorbeeld te richten op biomechanische aspecten van epitheliale buiging of epitheliale morfogenese als geheel uitvoerig te bespreken, hebben we een schets gegeven van een verscheidenheid van celsystemen die door gecoördineerd ensemblegedrag de vereiste anatomie genereren. Voor sommige van deze systemen is er enig inzicht in de moleculaire mechanismen, maar voor de meeste blijft het verband tussen subcellulaire moleculaire processen en supracellulaire resultaten op weefselniveau onnauwkeurig. Wel is duidelijk dat het verhelderend is om het mechanisme op supracellulaire of multicellulaire schaal te beschouwen. Door epitheliale invaginaties op deze manier te beschouwen als systemen van cellen, kan de duizelingwekkende variëteit van ontwikkelingsgebeurtenissen herleid worden tot een klein aantal handelbare motieven. Het identificeren en karakteriseren van deze motieven (zelfs met variaties) wordt zo een haalbare agenda voor zowel experimentele als theoretische vooruitgang.

Bijdragen van de auteurs

Alle auteurs hebben bijgedragen aan de conceptie, het opstellen, de figuren en de redactie van het manuscript.

Belangentegenstellingen

We hebben geen tegenstrijdige belangen.

Financiering

Dit werk werd gefinancierd door BBSRC grant no. BB/L002965/1 aan J.B.A.G.

Footnotes

Een bijdrage van 13 aan een themanummer ‘Systems morphodynamics: understanding the development of tissue hardware’.