Cerebrale Amyloïde Angiopathie-gerelateerde Ontsteking: Report of a Case with Very Difficult Therapeutic Management
Abstract
Achtergrond. Cerebrale amyloïd angiopathie-gerelateerde ontsteking (CAA-ri) is het gevolg van een auto-immuunreactie op beta-amyloïd afzettingen in cerebrale vaten. Het klinisch verloop en de complicaties zijn zelden beschreven in de literatuur. Casusverslag. Bij een patiënt met delier en linker hemiparese werd de diagnose CAA-ri ondersteund door het vinden van verhoogde anti-amyloïde auto-antilichamen in de cerebrospinale vloeistof (CSF). Steroïdtherapie gaf aanzienlijke verbeteringen in klinische en onderzoeksbeoordelingen, maar veroorzaakte na twee maanden een acuut respiratoir distress-syndroom. Na het staken van de steroïdtherapie kreeg de patiënt een snel progressieve dementie, het Guillain-Barré-syndroom, nieuwe cerebrale ischemische laesies en trombose van de rechter cefalische en subclavische venen, die werden behandeld met subcutane heparine. Na een week overleed de patiënt aan een hersenbloeding. Conclusie. Deze casus suggereert voorzichtigheid bij het staken van de steroïdtherapie en het toedienen van antitrombotische therapie bij patiënten met CAA-ri. Het CSF onderzoek naar anti-amyloïde auto-antilichamen zou nuttig kunnen zijn om de diagnose te ondersteunen.
1. Inleiding
Cerebrale amyloïd angiopathie-gerelateerde ontsteking (CAA-ri) vertegenwoordigt het naast elkaar bestaan van cerebrale amyloïd angiopathie (CAA) en ontsteking en wordt verondersteld te wijten te zijn aan een auto-immuunrespons op beta-amyloïd afzettingen . Van cerebraal spinaal vocht (CSF) anti-amyloid-β autoantilichamen is onlangs aangetoond dat zij verhoogd zijn tijdens de acute fase van CAA-ri, en terugkeren naar het controleniveau na klinische en radiologische remissie. Mannen en vrouwen worden in gelijke mate getroffen en het begin ligt meestal in het zevende decennium. Cognitieve en gedragsveranderingen zijn de meest voorkomende symptomen, gevolgd door focale neurologische symptomen, hoofdpijn en toevallen. Deze klinische verschijnselen worden geassocieerd met asymmetrische witte stof laesies en met meervoudige corticale-subcorticale microhemorrages. CAA-ri is een reversibele oorzaak van progressieve dementie, maar het patroon van de corticale en subcorticale symptomen, de ernst en de progressie zijn niet uitgebreid geëvalueerd in de beschikbare rapporten. Mogelijke complicaties tijdens de follow-up, waaronder andere auto-immuunziekten, zijn zelden gerapporteerd. Wij beschrijven een patiënt met CAA-ri die een ernstige corticale-subcorticale dementie ontwikkelde en ernstige complicaties, die zijn klinische beloop beïnvloedden.
2. Case Report
Een oudere man werd in mei 2013 opgenomen op onze Intensive Neurological Unit, vanwege het plotselinge begin van linker hemiparese en delirium. Neurologisch onderzoek toonde linker hemiparese, linker homonieme hemianopsie, dysarthrie, ruimtelijke en temporele desoriëntatie, sensorische afasie, en psychomotorische traagheid.
CT-scan toonde hypodensiteit in de linker occipitale regio en in het territorium van de rechter middelste cerebrale slagader met hyperdensiteiten in zijn context samen met compressie van de rechter laterale ventrikel. Bloedonderzoek toonde alleen een verhoogde erytrocytenbezinkingssnelheid (66 mm/u). Elektro-encefalogram (EEG) toonde de aanwezigheid van subcontinue 1-2 Hz delta golven en scherpe golven, die duidelijker waren aan de rechterkant (figuur 1). MRI toonde grote witte stof laesies in de rechter hemisfeer en linker occipitale kwab op T2-gewogen en fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) beelden die vasogeen oedeem suggereren. Gradient-recalled echo (GRE) beelden toonden de aanwezigheid van corticale en subcorticale microhemorrages in de witte stof van de temporale, pariëtale en occipitale kwabben aan de rechterkant en van de occipitale en pariëtale kwabben van de linker hemisfeer (Figuur 2). Onderzoek van de cerebrospinale vloeistof (CSF) toonde een licht verhoogd eiwitgehalte en celtelling en geen bewijs van infectie. CAA-ri werd vermoed en het vinden van APO-E genotype ε4/ε4 ondersteunde de diagnose. Anti-amyloïd β auto-antilichaam concentratie in CSF was 55,9 ng/mL. Fysiotherapie en corticosteroïdtherapie met Dexamethason 24 mg/dag werden gestart. Na een paar dagen kreeg de patiënt een focale motorische aanval aan de linkerkant en werd een anti-epileptische therapie gestart. Na een maand was het EEG verbeterd en toonde een normaal alfaritme (figuur 1), terwijl MRI een dramatische verbetering van vasogeen oedeem toonde samen met minder uitgebreide en minder duidelijke microbloedingsignalen (figuur 2). De anti-amyloïd β auto-antilichaam concentratie daalde tot 49,9 ng/mL in CSF.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Na twintig dagen werd de patiënt naar huis ontslagen met steroïdtherapie. Na twee weken werd de patiënt opgenomen in de reanimatiekamer vanwege het optreden van Acuut Respiratoir Distress Syndroom (ARDS). De behandeling met steroïden werd stopgezet. Na een week werd de patiënt overgebracht naar de afdeling Neurologie. De cognitieve prestaties waren aanzienlijk verslechterd. MRI en EEG waren onveranderd. Hij vertoonde distale spierzwakte, afwezige peesreflexen, en progressieve spieratrofie. Electromyografie bevestigde de diagnose van het Guillain-Barré Syndroom (GBS). Intraveneuze immunoglobuline (0,6 g/kg) werd gestart gedurende vijf dagen met een lichte verbetering van de klinische toestand van de patiënt.
De cognitieve beoordeling met Mental Deterioration Battery (MDB), uitgevoerd na 2 maanden na het begin van de symptomen, toonde temporele desoriëntatie, ernstige aantasting van het kortetermijngeheugen en visueel-ruimtelijke en uitvoerende functies, en gebrek aan aandacht. Bovendien waren er uitgesproken problemen met woordvinding en werd de inhoud van de taal vaag en betekenisloos. De syntaxis van de taaloutput was slecht (tabel 1). Na veertig dagen opname werd de patiënt ontslagen. Tien dagen later presenteerde de patiënt een acuut krachtsverlies aan zijn linker bovenste lidmaat en een verslechtering van cognitieve status en functionele vaardigheden. MDB toonde een verslechtering in oriëntatie, aandacht, visueel-ruimtelijke taken, en uitvoerende functies (tabel 1). Ook werden raderstijfheid, bradykinesie en amimie vastgesteld, wat wijst op het begin van parkinsonisme. Een nieuwe MRI toonde de aanwezigheid van nieuwe corticale-subcorticale ischemische laesie in de rechter pariëtale en occipitale regio’s, terwijl het EEG de aanwezigheid van 1-2 Hz delta golven en scherpe golven aan de rechterkant onthulde.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TMT-A = spoor maken test-A; NE = patiënt is niet in staat cognitieve tests uit te voeren. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Steroïdtherapie werd opnieuw gestart met Dexamethason 4 mg tweemaal daags, terwijl antiplateletmiddelen werden vermeden. Na enkele dagen vertoonde de patiënt echter een trombose van de rechter cefalische en subclavische aders. Aldus werd begonnen met subcutane Enoxaparin 4000 UI tweemaal per dag.
Na een week ontwikkelde de patiënt rechter hemiplegie en coma. De CT-scan toonde een groot intracerebraal hematoom (diameter 8 × 6 cm) met bijbehorend perilesionaal oedeem, een midlineverschuiving van 2 cm, en subfalcale herniatie. Dezelfde dag overleed de patiënt.
3. Discussie
CAA-ri is een ernstige cerebrovasculaire aandoening die oudere patiënten treft. De diagnose kan worden gesteld op basis van klinische gegevens (subacute cognitieve achteruitgang of toevallen, hoofdpijn en encefalopathie), de aanwezigheid van Apo-E ε4/ε4 genotype, reactie op steroïdtherapie, en MRI uiterlijk (asymmetrisch vasogeen oedeem op T2 beelden en meerdere microhemorragieën op GRE beelden) . Niettemin wordt CAA-ri waarschijnlijk ondergediagnosticeerd vanwege het zeldzame voorkomen ervan. Volgens onze ervaring, in de aanwezigheid van delirium geassocieerd met beroerte-achtige symptomen zonder adequate verklaring op CT scan, moet MRI met GRE sequenties worden uitgevoerd. De detectie van asymmetrische witte stof hyperintense signaal op T2-gewogen beelden en van meerdere verspreide corticale of subcorticale microhemorrages op GRE-beelden is zeer voorspellend voor CAA-ri.
De differentiële diagnose omvat verschillende klinische aandoeningen. Het posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES) werd uitgesloten vanwege de leeftijd van de patiënt en de klinische presentatie, samen met het ontbreken van predisponerende omstandigheden. Er is ook opgemerkt dat patiënten met PRES en die met niet-ontstekings CAA symmetrische laesies hebben, terwijl patiënten met CAA-ri asymmetrische ontstekingslaesies hebben, zoals bij onze patiënt. Mitochondriale encefalopathie, melkzuurocose, en een beroerte-achtig syndroom werden uitgesloten vanwege de klinische presentatie en de leeftijd van de patiënt.
De klinische presentatie van de patiënt, het bloedonderzoek en de lumbaalpunctie stelden ons in staat meningoencefalitis en vasculitis uit te sluiten. De reactie op steroïdtherapie en het aantonen van het APO-E ε4/ε4 genotype hielpen om de diagnose te verduidelijken. Bovendien ondersteunde de identificatie van verhoogde anti-bèta-amyloïde auto-antilichamen in de CSF de diagnose verder. Recente studies hebben gesuggereerd dat CSF niveaus van anti-beta amyloïde antilichamen een geldig instrument kunnen zijn voor de diagnose van CAA-ri. De aanwezigheid van hoge titer van deze auto-antilichamen (boven 32 ng/mL) in de CSF suggereert het pathofysiologische mechanisme van een selectieve auto-immuunreactie tegen cerebrovasculaire beta-amyloïd afzettingen .
De oorzaak waardoor deze auto-immuunreactie optreedt is niet goed begrepen, hoewel het vaker wordt gezien bij patiënten met APO-E ε4/ε4 genotype .
De meeste gevallen van CAA-ri lijken klinisch monofasisch te zijn wanneer ze behandeld zijn. Niettemin kunnen hervallen optreden. In ons geval werd de terugval toegeschreven aan het vroegtijdig staken van de steroïdtherapie na een maand, wat te wijten was aan het begin van ARDS, hoewel de goede klinische respons ook zou hebben kunnen suggereren dat de steroïdtherapie werd afgebouwd.
Bij onze patiënt droeg CAA-ri bij aan de ontwikkeling van snel progressieve dementie, gekenmerkt door een ernstige aantasting van zowel corticale als subcorticale functies. Hoewel recente rapporten de associatie met de ziekte van Alzheimer aantoonden, is CAA-ri een omkeerbare oorzaak van dementie en een vroege diagnose is dus fundamenteel. Zoals reeds gerapporteerd in de literatuur, vertoonde onze patiënt een relevante verbetering met steroïden therapie en een daaropvolgende verslechtering na het staken van de behandeling, wat de werkzaamheid van de therapie verder suggereert.
Parkinsonisme, als een complicatie van CAA-ri, is niet gerapporteerd in de literatuur. Het begin van parkinsonisme zou veroorzaakt kunnen zijn door wijdverspreide lacunaire infarcten in de basale ganglia. Interessant is dat bij onze patiënt de behandeling met Dopamine-agonisten moest worden gestaakt vanwege het optreden van visuele hallucinaties.
Het optreden van beroerte-achtige symptomen, Parkinsonisme, en snel progressieve dementie waren ook te wijten aan nieuwe corticale-subcorticale ischemische laesies waarschijnlijk als gevolg van de occlusie in amyloïd-ladende vaten . Hoewel antitrombotische therapie in overweging moet worden genomen om ischemische laesies en complicaties in verband met immobilisatie te vermijden, verhindert het hoge risico van intracerebrale bloeding gewoonlijk het gebruik ervan.
Antiplatelet middelen werden bij onze patiënt vermeden wegens het risico van bloedingen, zelfs nadat MRI het optreden van nieuwe ischemische laesies had aangetoond. Ondanks fysiotherapie werd de patiënt echter definitief bedlegerig na het optreden van ARDS, GBS, beroerte, Parkinsonisme en dementie. Deze stoornissen bevorderden het ontstaan van subclavische veneuze trombose.
Na een grondige bespreking van de risico-batenverhouding werd, ondanks literatuursuggesties, collegiaal besloten om subcutane enoxaparine therapie te starten.
Ongelukkigerwijs ontwikkelde de patiënt na enkele dagen een zeer grote intracerebrale bloeding en overleed. Naar onze mening geeft het naast elkaar bestaan van amyloïde angiopathie en auto-immune vasculitis een zeer verhoogd risico op bloedingen. Hoewel wij de precieze balans van risico en voordelen in individuele gevallen niet kennen, moeten deze therapieën naar onze mening met voorzichtigheid worden gebruikt, zelfs in aanwezigheid van trombotische complicaties.
4. Conclusie
In het onderhavige geval, waarin de klinische diagnose werd bevestigd door het aantonen van anti-bèta amyloïd antistoffen in CSF, toonde de zorgvuldige follow-up aan dat CAA-ri een snel progressieve maar reversibele dementie en parkinsonisme kan veroorzaken. Steroïdtherapie moet niet te vroeg worden gestaakt om herval te voorkomen. Antitrombotische therapie moet zoveel mogelijk worden vermeden wegens het hoge risico op bloedingen. Bij onze patiënt echter vereiste het optreden van pulmonale, auto-immuun- en trombotische complicaties zeer moeilijke behandelingskeuzes en leidde tot de dood.
Conflict of Interests
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
Acknowledgment
Dank is verschuldigd aan het Department of Life, Health, and Environmental Sciences voor de financiering.