Clinical Research in Urology

INTRODUCTION

De prevalentie van interstitiële cystitis/blaaspijnsyndroom (IC/BPS) varieert sterk per land, ras, en diagnostische criteria, met een algemene prevalentie van 0,1-2%, maar vrouwen worden vaker getroffen dan mannen met een verhouding van 5:1 . IC/BPS is nog steeds een ziekte met onbekende etiologie, die wordt gekenmerkt door pijn en ongemak in de blaasstreek of het onderste bekken die vaak of meestal worden verlicht door te urineren, samen met symptomen van de lagere urinewegen, bijvoorbeeld urgency of frequentie van urineren in afwezigheid van urineweginfecties . Er bestaat momenteel geen curatieve behandeling, dus het behandelingsprincipe bij de behandeling van IC/BPS is het verlichten van de symptomen en het verbeteren van de levenskwaliteit . Het tricyclische antidepressivum amitriptyline is de klassieke therapie voor IC/BPS en heeft een aangetoonde werkzaamheid van 50-60%, met grotere werkzaamheidspercentages (tot 77%) bij aanhoudend hogere doses (ten minste 50 mg per dag) . We rapporteren nu de werkzaamheid en veiligheid van toediening van amitriptyline met lage dosis (25 mg) op symptomen bij patiënten met IC/BPS.

PATIËNTEN EN METHODEN

Tussen september 2015 en december 2016 werden 102 patiënten gediagnosticeerd met IC/BPS. Alle patiënten voldeden aan de criteria van de AUA-richtlijn voor IC/BPS door middel van de O’Leary-Sant Symptom Index en cystoscopie onder algehele anesthesie in slechts één instituut (First Affiliated Hospital of Soochow University) . Zij werden gerekruteerd voor een open-label studie, die werd goedgekeurd door de Raad voor Ethiek vanwege het minimale risico en de niet-invasiviteit. Alle IC/BPS patiënten werden behandeld met een lage dosis amitriptyline (25 mg, PO. voor het slapen gaan) gedurende 12 weken. Eerdere of huidige inname van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), amitriptyline, gabapentine, en anticholinerge middelen werd beschouwd als een exclusiecriterium voor deelname aan de studie.
Een door de patiënt gerapporteerde beoordeling van de globale respons (GRA) werd gebruikt bij het afsluiten van de studie in vergelijking met de algemene baseline symptomen vóór de behandeling met amitriptyline om behandelingsresponders te identificeren. De GRA is een 7-punts gecentreerde schaal die het algemene welzijn beoordeelt. De 7 punten omvatten duidelijk slechter, matig slechter, licht slechter, geen verandering, licht verbeterd, matig verbeterd, en duidelijk verbeterd. Patiënten die een van de laatste 3 categorieën rapporteerden werden gedefinieerd als responders op de behandeling. Andere maatstaven voor werkzaamheid waren door de patiënt gerapporteerde symptomen van pijn en aandrang (visuele analoge schaal van 100 mm) en veranderingen in functionele blaascapaciteit en -frequentie (24-uurs frequentie-volumekaart, 3 dagen). Een extra uitkomstmaat was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de O’Leary-Sant IC-symptoomindex (ICSI) en probleemindex (ICPI). Al deze op behandeling gebaseerde veranderingen in IC/BPS-gerelateerde symptomen werden geëvalueerd vóór de behandeling en 4 en 12 weken na amitriptyline therapie.

Verschillende statistische methoden, waaronder Wilcoxon signed- rank test en Kruskal-Wallis test, werden gebruikt (SPSS ver. 13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) voor analyses van de uitkomsten. P ≤ 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

RESULTATEN

De gegevens van 89 patiënten waren beschikbaar voor evaluatie 12 weken na de behandeling met amitriptyline. Dertien patiënten werden uitgesloten van deze studie vanwege een verhoogde dosis amitriptyline (meer dan 25 mg/d) die nodig was om de symptomen te verlichten (10 gevallen) of vanwege terugtrekking uit deze studie uit angst voor bijwerkingen van het geneesmiddel (3 gevallen). De geïncludeerde patiënten bestonden uit 8 mannen en 81 vrouwen. Hun leeftijd varieert van 25 tot 83 jaar, en de gemiddelde leeftijd is 61,9 jaar. Alle patiënten hadden IC/BPS-gerelateerde symptomen met een gemiddelde duur van 51,8 maanden voordat zij de Urologie Kliniek van het First Affiliated Hospital van de Soochow Universiteit bezochten. Een algemene respons op de behandeling met amitriptyline in een lage dosis (25 mg) werd waargenomen bij 66,3% van de patiënten.
Tabel 1

De ICSI, ICPI, 24-uurs frequentie, en VAS uitgevoerd vóór de behandeling toonden hoge scores van 12.78, 9.68, 24.20, en 5.27, respectievelijk . Bij vergelijking van de waarden vóór de behandeling en 4 en 12 weken na de behandeling (basislijn vs. 4 weken en basislijn vs. 12 weken), waren de percentages van verbetering als volgt: ICSI – 38,42%-49,61%, ICPI – 45,04%-53,20%; 24-uurs frequentie – 45,54%-50,83%, VAS – 41,18%-70,01%, en functie blaasvolume – +138,6 ml-+121,65 ml, met alle parameters die statistisch significante verschillen vertoonden (P 0.05).
Scores van urgentie, urgentie-incontinentie, frequentie, nocturie, en blaaspijn, die onderdelen zijn van de ICSI, werden vergeleken voor en na de behandeling. Wat de ICSI betreft, bracht een vergelijking van de resultaten vóór de behandeling en 4 en 12 weken na de behandeling een statistisch significante verbetering aan het licht voor urgentie, urgentie-incontinentie, frequentie, nocturie en blaaspijn (P
Tabel 2

De meerderheid van de patiënten (72 van de 89 of 80.90%) vertoonde ten minste één bijwerking, maar op milde of matige wijze. Droogheid van de mond was de meest frequente bijwerking die werd gemeld in de amitriptyline groep (66,30%). Er werden geen bijwerkingen van graad 3 of hoger gemeld. Er waren geen bijwerkingen ernstig genoeg om de behandeling te stoppen.

Tabel 3

DISCUSSIE

Het is drie decennia geleden dat het eerste onderzoek naar de behandeling van IC-patiënten met het tricyclische antidepressivum amitriptyline werd gerapporteerd. Tot nu toe is amitriptyline het meest voorgeschreven orale geneesmiddel voor IC geworden binnen de patiëntenpopulatie van de IC-databank . De huidige richtlijnen bevelen orale amitriptyline ook aan als een tweedelijns behandelingsoptie die voordeel kan bieden bij een subset van patiënten. Amitriptyline werkt door blokkade van acetylcholinereceptoren, remming van de heropname van vrijgekomen serotonine en noradrenaline, en blokkade van histamine H1-receptoren . Verschillende studies hebben de gunstige effecten van amitriptyline bij de behandeling van IC/BPS gedocumenteerd. Een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek toonde aan dat, in de subgroep van patiënten die een dosis van ten minste 50 mg per dag bereikten, een significant hogere respons werd waargenomen in de amitriptyline groep (66% vs. 47% met placebo; P = 0,01) . van Ophoven et al. rapporteerden dat amitriptyline therapie gedurende 4 maanden veilig en effectief was voor de behandeling van IC, en zij voerden een prospectieve placebo-gecontroleerde studie uit en ontdekten dat amitriptyline de gemiddelde symptoomscore, pijn en urgency intensiteit significant verbeterde, terwijl frequentie en functionele blaascapaciteit verbeterden, maar niet significant . In onze studie toonde amitriptyline een totale respons van 66,3% bij een lage dosis (25 mg/d) bij de behandeling van IC/BPS, wat hoger was in vergelijking met andere studies bij zo’n lage dosis; misschien was het te wijten aan vesicale dilatatie tijdens cystoscopisch onderzoek onder algehele anesthesie, die we uitvoerden bij alle onderzochte patiënten vóór hun inname van amitriptyline.
IC/BPS is een syndroom dat bestaat uit ernstige refractaire blaassymptomen, d.w.z, pijn, urgency, en frequentie in afwezigheid van een specifieke onderliggende identificeerbare oorzaak. Het is bekend dat een normale blaas een voldoende hoeveelheid urine kan opslaan, gevolgd door een pijnloze aandrang tot urineren en tenslotte een bijna volledige lediging. Dit complexe vermogen, dat bij patiënten met IC ernstig is aangetast, is gebaseerd op de activering en instandhouding van een verfijnd reflexmechanisme waarbij sympatische, parasympatische en somatische controle van de lagere urinewegen betrokken zijn. De spinale en supraspinale neuronale routes die hierbij betrokken zijn, worden gemoduleerd door activering en/of remming van neuronen in de periferie, op spinaal niveau, en op supraspinale regulatieplaatsen. Serotonerge (5-hydroxytryptamine ) trajecten en receptormechanismen spelen een cruciale rol binnen dit neuronale netwerk. Het werkingsmechanisme van serotonerge geneesmiddelen, zoals de bekende 5-HT heropname remmer amitriptyline, is het moduleren van dit neuronale netwerk, hetgeen resulteert in een verbeterend effect op de verminderde blaasfunctie van patiënten met IC/BPS . Het mechanisme van de pijnstillende werking van amitriptyline in het algemeen en in het bijzonder voor IC is niet volledig begrepen. Uit de huidige gegevens van functionele studies en klinische observaties blijkt dat de activering van de 5-HT receptor door amitriptyline lijkt te werken als een farmacologische neuromodulatie van afferente en efferente neuronale paden die pijn en urgency sensaties van de blaas signaleren en reguleren. Volgens onze bevindingen werden significante verbeteringen in urgentie-intensiteit, functionele blaascapaciteit, frequentie overdag en nocturie waargenomen na een 4 weken durende behandeling met een dagelijkse dosis van 25 mg amitriptyline, en de therapeutische werkzaamheid bleef behouden tot 12 weken na het einde van de behandeling. Een aantal andere studies hebben ook de gunstige effecten van amitriptyline gedocumenteerd bij frequentie overdag, urgency, dyspareunie, en andere blaas opslag disfunctie syndromen. Wij hebben echter geen significante verbetering van de GRA responsgraad waargenomen bij proefpersonen die hogere doses handhaafden (meer dan 25 mg per dag, gegevens niet getoond).

Hoewel er enkele rapporten zijn over het nut van gabapentine, amitriptyline, en NSAIDs, zijn er beperkingen aan het gebruik van een enkel geneesmiddel om de pijn van een patiënt effectief te controleren en te behandelen . Tricyclische antidepressiva worden gebruikt voor de behandeling van diverse pijnsyndromen en veroorzaken effecten zoals een verhoogde pijntolerantie, herstel van de normale slaap en vermindering van depressiesymptomen Zij kunnen effectief zijn tegen chronische pijn door directe onderdrukking van de zenuwmechanismen die aan pijn ten grondslag liggen of door verlichting van depressiesymptomen die worden veroorzaakt door het onvermogen om pijn te accepteren of pijn te ervaren. Zij regelen de activering en onderdrukking van perifere neuronen of moduleren de neuronale remmende of stimulerende banen in de wervelkolom of supraspinale segmenten. Dergelijke mechanismen verlichten pijnsymptomen door onderdrukking van acetylcholine, histamine en de H1-receptor en door remming van de heropname van vrijgekomen serotonine en norepinefrine . In onze studie, wanneer de waarden vóór de behandeling en 4 en 12 weken na de behandeling werden vergeleken, vertoonden die van de ICSI, ICPI, frequentie, en VAS een statistisch significante verbetering. Wanneer echter de waarden op 4 en 12 weken na de behandeling met een lage dosis werden vergeleken, vertoonde alleen de VAS-score een significante verbetering na de langere duur van de therapie.
De afname van de ICSI- en ICPI-score was significant groter bij de behandeling met een lage dosis amitriptyline, waarbij monddroogheid (66,30%) de meest frequente bijwerking was in onze studie. Aangezien de bijwerkingen voornamelijk mild tot matig waren, waren alle patiënten in staat om een dosis van 25 mg per dag te bereiken en te handhaven gedurende de gehele behandelingsperiode van amitriptyline. Antidepressieve bijwerkingen, zoals slaperigheid (49,44%) en vermoeidheid (47,19%), waren ook draaglijk.
Concluderend, lage-dosis amitriptyline therapie bij IC/BPS toonde een duidelijke afname van blaaspijn en blaasopbergingssymptomen na 4 weken en 12 weken na de behandeling, met extra voordeel gezien op pijnbestrijding voor de behandeling van 12 weken. De bijwerkingen werden goed verdragen.

1. Davis NF, Gnanappiragasam S, Thornhill JA. Interstitiële cystitis/pijnlijk blaassyndroom: De invloed van moderne diagnostische criteria op de epidemiologie en op de internetzoekactiviteit van het publiek. Transl Androl Urol 2015;4:506-11.
2. Offiah I, Didangelos A, Dawes J, Cartwright R, Khullar V, Bradbury EJ, et al. De expressie van inflammatoire mediatoren in het blaaspijnsyndroom. Eur Urol 2016;70:283-90.
3. Jhang JF, Kuo HC. Pathomechanisme van interstitiële cystitis/ blaaspijnsyndroom en het in kaart brengen van de heterogeniteit van de ziekte. Int Neurourol J 2016;20:S95-104.
4. Wang J, Wang Q, Wu Q, Chen Y, Wu P. Intravesicale botuline toxine a injecties voor blaaspijnsyndroom/interstitiële cystitis: Een systematische review en meta-analyse van gecontroleerde studies. Med Sci Monit 2016;22:3257-67.
5. Generali JA, Cada DJ. Amitriptyline: Interstitiële cystitis (pijnlijk blaassyndroom). Hosp Pharm 2014;49:809-10.
6. Hanno PM, Erickson D, Moldwin R, Faraday MM, American Urological Association. Diagnose en behandeling van interstitiële cystitis/blaaspijnsyndroom: AUA richtlijn amendement. J Urol 2015;193:1545-53.
7. Hanno PM, Wein AJ. Medische behandeling van interstitiële cystitis (anders dan rimso-50/elmiron). Urology 1987;29:22-6.
8. Riedl C, Engelhardt P, Schwarz B. Behandelingskosten van blaaspijnsyndroom/interstitiële cystitis in Oostenrijk: Een farmaco-economische benadering volgens de huidige richtlijnen. Clin Drug Investig 2013;33:737-42.
9. van Ophoven A, Pokupic S, Heinecke A, Hertle L. A prospective, randomized, placebo controlled, double-blind study of amitriptyline for the treatment of interstitial cystitis. J Urol 2004;172:533-6.
10. Hanno PM, Burks DA, Clemens JQ, Dmochowski RR, Erickson D, Fitzgerald MP, et al. AUA-richtlijn voor de diagnose en behandeling van interstitiële cystitis/ blaaspijnsyndroom. J Urol 2011;185:2162-70.
11. Fall M, Oberpenning F, Peeker R. Behandeling van blaaspijnsyndroom/interstitiële cystitis 2008: Kunnen we evidence-gebaseerde beslissingen nemen? Eur Urol 2008;54:65-75.
12. Foster HE Jr., Hanno PM, Nickel JC, Payne CK, Mayer RD, Burks DA, et al. Effect of amitriptyline on symptoms in treatment naive patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome. J Urol 2010;183:1853-8.
13. Sun Y, Fang Z, Ding Q, Zheng J. Effect van amitriptyline bij de behandeling interstitiële cystitis of blaaspijnsyndroom volgens twee criteria: Verandert de ESSIC-criteria het responspercentage? Neurourol Urodyn 2014;33:341-4.
14. Kim HJ. Update over de pathologie en diagnose van interstitiële cystitis/blaaspijnsyndroom: A review. Int Neurourol J 2016;20:13-7.
15. Pang R, Ali A. De Chinese benadering van de behandeling met complementaire en alternatieve geneeswijzen voor interstitiële cystitis/blaaspijnsyndroom. Transl Androl Urol 2015;4:653-61.
16. Patnaik SS, Lagana AS, Vitale SG, Buttice S, Noventa M, Gizzo S, et al. Etiologie, pathofysiologie en biomarkers van interstitiële cystitis/pijnlijke blaas syndroom. Arch Gynecol Obstet 2017;295:1341-59.
17. Sanford MT, Rodriguez LV. De rol van omgevingsstress op symptomen van de lagere urinewegen. Curr Opin Urol 2017;27:268-73.
18. Zhu HJ, Appel DI, Grundemann D, Richelson E, Markowitz JS. Evaluatie van organische kation transporter 3 (SLC22A3) remming als een potentieel mechanisme van antidepressieve werking. Pharmacol Res 2012;65:491-6.
19. Kremer M, Salvat E, Muller A, Yalcin I, Barrot M. Antidepressiva en gabapentinoïden bij neuropathische pijn: Mechanistische inzichten. Neuroscience 2016;338:183-206.
20. Papandreou C, Skapinakis P, Giannakis D, Sofikitis N, Mavreas V. Antidepressiva voor chronische urologische bekkenpijn: An evidence-based review. Adv Urol 2009;2009:797031.
21. Yang W, Propert KJ, Landis JR. Schatting van de werkzaamheid van een interstitiële cystitis/pijnlijk blaassyndroom medicatie in een gerandomiseerde trial met zowel non-adherentie als loss to follow-up. Stat Med 2014;33:3547-55.
22. Lee JW, Han DY, Jeong HJ. Blaaspijnsyndroom behandeld met drievoudige therapie met gabapentine, amitriptyline, en een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel. Int Neurourol J 2010;14:256-60.
23. Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Antidepressiva als analgetica: An overview of central and peripheral mechanisms of action. J Psychiatry Neurosci 2001;26:21-9.