Columbia University Irving Medical Center
De allereerste systematische studie van de genomen van patiënten met ALK-negatief anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL), een bijzonder agressieve vorm van non-Hodgkin-lymfoom (NHL), toont aan dat veel gevallen van de ziekte worden aangedreven door veranderingen in de JAK/STAT3-celsignaleringsroute. De studie toont ook aan, in muizen geïmplanteerd met ALCL-tumoren van menselijke oorsprong, dat de ziekte kan worden geremd door verbindingen die zich op deze signaalroute richten, waardoor de hoop wordt gewekt dat binnenkort meer doeltreffende behandelingen kunnen worden ontwikkeld. De studie, geleid door onderzoekers van het Columbia University Medical Center (CUMC) en het Weill Cornell Medical College, is vandaag gepubliceerd in de online editie van Cancer Cell.
“De huidige therapieën voor deze vorm van lymfoom werken in de meeste gevallen niet. Maar nu we de mutaties kennen die een aanzienlijk percentage van de gevallen veroorzaken, kunnen we ons een nieuwe, gepersonaliseerde genomische benadering voorstellen voor de behandeling van ALK-negatieve ALCL,” zei co-studieleider Raul Rabadan, PhD, universitair hoofddocent systeembiologie en biomedische informatica aan Columbia University. De andere co-studieleider is Giorgio Inghirami, MD, van Weill Cornell Medical College.
Er worden jaarlijks ongeveer 70.000 gevallen van NHL gediagnosticeerd; ALCL maakt daarvan ongeveer 3 procent uit. Patiënten met systemische ALCL (ziekte die zich op meerdere plaatsen in het lichaam heeft uitgezaaid) kunnen in twee groepen worden ingedeeld, afhankelijk van de vraag of hun cellen een abnormale vorm van het ALK-eiwit (anaplastisch lymfoom kinase) tot expressie brengen. ALK-positieve lymfomen reageren meestal goed op chemotherapie, met een ziektevrij overlevingspercentage op lange termijn van meer dan 70 procent. Het is bekend dat deze lymfomen het gevolg zijn van de fusie van twee genen, waardoor een abnormaal eiwit wordt geproduceerd dat een derde gen, STAT3, activeert. Patiënten met ALK-negatieve lymfomen hebben een slechtere prognose, met een overlevingskans op lange termijn van minder dan 50 procent. Er is zeer weinig bekend over de oorzaak van deze vorm van de ziekte.
Om meer te weten te komen over de genetica van ALCL, hebben Dr. Rabadan en zijn collega’s de genomen (het eiwit-coderende deel van de genomen) en het RNA van tumorcellen van 155 patiënten met ALCL en 74 controles (patiënten met andere vormen van lymfoom) gesequeneerd. Het team vond mutaties in JAK1 of STAT3 bij ongeveer 20 procent van de 88 patiënten met ALK-negatieve ALCL. Van die 20 procent had 38 procent mutaties in beide genen.
Of JAK1-, óf STAT3-mutaties kunnen een abnormale activering van de JAK/STAT3-signaalroute veroorzaken, die chemische signalen van buiten de cel doorgeeft aan genen in de celkern. Overactivering van deze route is in verband gebracht met verschillende vormen van kanker.
De onderzoekers ontdekten ook de aanwezigheid van verschillende nieuwe genfusies, waarvan sommige de JAK/STAT3-route lijken te activeren. Patiënten met deze genfusies hadden geen JAK1- of STAT3-mutaties, wat suggereert dat de fusies een onafhankelijke oorzaak zijn van ALK-negatieve ALCL.
Om te bevestigen of JAK1- en STAT3-mutaties ALK-negatieve ALCL kunnen veroorzaken, induceerden de onderzoekers deze mutaties in normale menselijke cellen. De mutaties leidden tot zieke cellen.
Ten slotte testten de onderzoekers remmers van de JAK/STAT3-route in muizen die waren geïmplanteerd met tumoren afkomstig van patiënten met ALK-negatieve ALCL. De tumorgroei werd aanzienlijk geremd, vergeleken met controles. “Onze bevindingen tonen aan dat geneesmiddelen die zich richten op de JAK/STAT3-route een levensvatbare therapeutische strategie bieden voor een subset van patiënten met ALCL,” zei Dr. Rabadan. “Een paar JAK/STAT3-remmers zijn door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van psoriasis en reumatoïde artritis, en verschillende andere zijn momenteel in klinische tests. Deze zouden kunnen worden getest bij patiënten van wie het genetische profiel overeenkomt met die welke we in onze studie hebben geïdentificeerd.”