De ALLHAT studie: resultaten en klinische implicaties

Inleiding

De zojuist gepubliceerde Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT),1 is de grootste klinische studie die tot nu toe is uitgevoerd. Onder auspiciën van het National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) omvatte het meer dan 40 000 hoog-risico hypertensieve patiënten (van 55 jaar of ouder) die gedurende 5 jaar werden gevolgd (met uitzondering van de doxazosine-behandelingsarm, die voortijdig werd stopgezet wegens een hogere incidentie van hartfalen).2 Het omvatte 33.357 patiënten die werden gerandomiseerd naar behandelingen, waaronder chloortalidon 12,5-25,0 mg/dag (n = 15.255), amlodipine 2,5-10 mg/dag (n = 9048) en lisinopril 10-40 mg/dag (n = 9054). De doses van deze geneesmiddelen werden verhoogd tot een bloeddrukdoel van < 140/90 mmHg was bereikt. Bovendien konden andere geneesmiddelen worden toegevoegd aan de basisbehandelingen, zoals atenolol (25-100 mg/dag), reserpine (0,1-0,2 mg/dag) of clonidine (0,1-0,3 mg bid) naar goeddunken van de onderzoeker. Ook hydralazine 25-100 mg bid kon worden toegevoegd als een stap 3 geneesmiddel. Het vooraf gespecificeerde primaire resultaat van deze studie was fatale coronaire hartziekten of niet-fatale myocardinfarcten gecombineerd. Secundaire uitkomsten waren sterfte door alle oorzaken, fatale en niet-fatale beroerte, coronaire hartziekten, perifere vaatziekten, hartfalen, nierziekten in het eindstadium en kanker. De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 67 jaar, 47% was vrouw, 35% was zwart, 19% was Hispanic en 36% was diabetisch.

De resultaten

De belangrijkste klinische bevindingen van deze grote studie waren als volgt.

Zowat 60% van de behandelde hypertensieve patiënten bereikte een bloeddrukdoel van < 140/90 mmHg, vergeleken met de huidige schattingen van 34%.3 Dit ondanks de protocolbeperkingen met betrekking tot de juiste medicijncombinatie, waarop ik later zal reageren.

Er was geen verschil in het primaire resultaat van gecombineerde fatale CHD of niet-fatale of fatale MI, en de secundaire uitkomsten van mortaliteit door alle oorzaken, nierziekten in het eindstadium, perifere vaatziekten of kanker, tussen de drie behandelingsgroepen.

Amlodipine had een 38% hogere incidentie van hartfalen in vergelijking met chloorthalidon.

Lisinopril had een 10% hogere incidentie van gecombineerde CVD, een 15% hogere incidentie van beroerte en een 19% hogere incidentie van HF dan chloorthalidon. Een zorgvuldige bestudering van de behandelingsrichtlijnen van het protocol kan deze op het eerste gezicht verrassende bevindingen verklaren. Patiënten die met chloortalidon werden behandeld, mochten atenolol toevoegen, wat een goede combinatie is met additieve effecten. Hetzelfde geldt voor degenen die werden gerandomiseerd naar amlodipine. Bij degenen die werden gerandomiseerd voor lisinopril is de toevoeging van atenolol echter geen geschikte combinatie, aangezien beide geneesmiddelen inwerken op het renine-angiotensinesysteem. Dit kan de reden zijn dat de systolische bloeddruk in de lisinoprilgroep gedurende de observatieperiode van 5 jaar 2 mmHg hoger was dan in de chloorthalidongroep, hetgeen een verklaring zou kunnen zijn voor de hogere incidentie van complicaties.

De betere bloeddrukcontrole met chloorthalidon zou kunnen worden toegeschreven aan de samenstelling van de studiepopulatie, die bestond uit oudere patiënten en een groot aandeel zwarte patiënten (35%) en diabetici (36%), allemaal lage renine- en volume-afhankelijke hypertensieven, die beter reageren op monotherapie met een diureticum4 of calciumkanaalblokker5 dan op ACE-remmers. Een recent Australisch onderzoek bij een meer uniforme blanke populatie toonde aan dat de ACE-remmer enalapril een vergelijkbaar antihypertensief effect had als hydrochloorthiazide, maar iets superieur was aan het diureticum wat betreft vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.6 Een laaggedoseerde ACE-remmer-diureticum combinatie is een uitstekende combinatie en verlaagt de bloeddruk bij meer dan 80% van de patiënten7 en heft ook de etnische ongelijkheid op.

De calciumkanaalblokker amlodipine bleek als monotherapie een zeer goede antihypertensivum te zijn en werd niet geassocieerd met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit of nierziekte in het eindstadium, zoals eerder is gerapporteerd,8 met uitzondering van een hogere incidentie van hartfalen. Hoewel deze complicatie reëel zou kunnen zijn, waren de criteria voor het diagnosticeren van hartfalen in deze studie zeer ruim, en enkeloedeem veroorzaakt door amlodipine zou door sommige onderzoekers geïnterpreteerd kunnen zijn als hartfalen. Deze studie werd uitgevoerd in drukke privépraktijken, en het is niet zeker hoe nauwlettend het toezicht was. Amlodipine daarentegen had een gunstig effect op de incidentie van beroerten, hoewel dit statistisch niet significant was. Vergelijkbare bevindingen zijn eerder gerapporteerd voor andere calciumkanaalblokkers.9

Implicaties voor de praktiserende arts

Gebaseerd op de resultaten van de ALLHAT trial, worden diuretica opnieuw bekeken als effectieve en veilige geneesmiddelen gegeven in lage doses van 12,5-25,0 mg/dag. Deze geneesmiddelen zijn altijd effectief geweest voor de behandeling van hypertensie10 en zijn als zodanig bepleit in de JNC-rapporten, met name het recente JNC-7, waarin het gebruik van diuretica wordt bepleit als voorkeursgeneesmiddelen voor de initiële behandeling van hypertensie, zonder dwingende aanwijzingen voor andere geneesmiddelen.3 Diuretica werden echter uit de antihypertensieve behandelingsregimes verbannen als gevolg van enkele slecht gecontroleerde studies waarin hypokaliëmie als oorzaak van hartritmestoornissen en plotse dood werd aangewezen.11,12 Deze rapporten werden door andere onderzoekers weerlegd,13 maar artsen negeerden deze latere rapporten en bleven het gebruik ervan voor de behandeling van hypertensie afwijzen. Het eindresultaat is polyfarmacie en slechte bloeddrukcontrole, ondanks het feit dat het een axioma is dat voor elk drievoudig medicijn een diureticum moet zijn. Een deel van de reden voor hun verbanning kan de seksuele impotentie bij mannen zijn en de metabolische bijwerkingen die bij hogere doses worden waargenomen,14 of hun lage kosten, die ze commercieel minder aantrekkelijk maken. De metabole bijwerkingen hypokaliëmie, hyperurikemie, hyperglykemie en hyperlipidemie komen minder vaak voor en treden op veel kleinere schaal op wanneer diuretica in lage doses of in combinatie met andere geneesmiddelen worden toegediend.15 Diuretica moeten altijd worden gecombineerd met kaliumsparende geneesmiddelen zoals amiloride, spironolacton of triamtereen.15 Andere uitstekende combinaties zijn met een ACE-remmer,7,15,16 angiotensinereceptorblokker17 of bètablokker.18

ACE-remmers en angiotensinereceptorblokkers zijn uitstekende eerste- of tweedekeusmiddelen, vooral in combinatie met een laaggedoseerd diureticum7,15,16 of calciumkanaalblokker.19,20

Calciumkanaalblokkers zijn veilige en effectieve geneesmiddelen, en moeten worden gebruikt voor een goede bloeddrukbeheersing. Hoewel het gebruik ervan moet worden gereserveerd als een tweede- of derdelijns geneesmiddel, zijn ze ook effectief als monotherapie bij oudere patiënten, patiënten met zwarte hypertensie en bij patiënten die niet in staat zijn hun natriuminname te beperken.5,21

Bètablokkers zijn uitstekende geneesmiddelen voor hypertensieve patiënten met een hyperdynamische circulatie en degenen die actieve coronaire hartziekte hebben of post-myocardiale infarctpatiënten zijn. Het zijn ook goede geneesmiddelen voor het onder controle houden van hartritmestoornissen. Deze geneesmiddelen werken goed in combinatie met een diureticum of een calciumkanaalblokker, bij voorkeur een dihydropyridine.15 Essentiële hypertensie is een samenspel van plasmavolume en perifere vaatweerstand.22,4 Bij sommige patiënten, meestal zwarte, is volume het overheersende onderliggende mechanisme, terwijl bij de meeste blanke hypertensiepatiënten de weerstand overheerst. Op basis van deze veronderstellingen heeft Laragh23 voorgesteld dat een V-medicijn (diureticum) de initiële behandeling zou moeten zijn bij volumeafhankelijke hypertensie, en een R-medicijn (ACE-remmers, ARB’s) de initiële behandeling zou moeten zijn wanneer perifere vasculaire weerstand het overheersende mechanisme is. Uiteindelijk zal een V-geneesmiddel als gevolg van tegenregulerende mechanismen de toevoeging van een R-geneesmiddel nodig maken, en omgekeerd zal een R-geneesmiddel de toevoeging van een V-geneesmiddel nodig maken voor een betere bloeddrukbeheersing. Beheersing van de bloeddruk tot het beoogde niveau zou de leidraad moeten zijn voor de behandeling van hypertensie en zou moeten worden bereikt met elke combinatie of combinaties van geneesmiddelen. In werkelijkheid zullen patiënten met ernstigere vormen van hypertensie combinaties van 2 tot 3 geneesmiddelen nodig hebben voor een goede bloeddrukcontrole. In die zin beveelt JNC-73 het gebruik van geneesmiddelencombinaties aan als initiële therapie voor stadium-2 hypertensie (SBP ≥160 mmHg of DBP ≥100 mmHg) om titratie van geneesmiddelen en meerdere patiëntenbezoeken te vermijden.

Dus, de slinger is terug naar zijn oorspronkelijke plaats gezwaaid met betrekking tot het gebruik van diuretica. In deze tijd van bezuinigingen en stijgende kosten voor de gezondheidszorg zou het gebruik van diuretica enige verlichting moeten brengen, omdat ze goedkoop, effectief en veilig zijn.