De rol van allopregnanolon bij depressie en angst

Neuroactieve steroïden zoals allopregnanolon fungeren niet alleen als transcriptiefactoren bij de regulering van genexpressie na intracellulaire back-oxidatie tot de 5-α pregnaan steroïden, maar kunnen ook de neuronale exciteerbaarheid veranderen door interacties met specifieke neurotransmitterreceptoren. Met name bepaalde 3α-gereduceerde metabolieten van progesteron, zoals 3α,5α-tetrahydroprogesteron (allopregnanolon) en 3α,5β-tetrahydroprogesteron (pregnanolon), zijn krachtige positieve allosterische modulatoren van het GABA(A)-receptorcomplex. De laatste jaren is intensief gediscussieerd over de mogelijke bijdrage van de downregulatie van de neurosteroïde biosynthese tot de ontwikkeling van angst- en depressieve stoornissen. Verlaagde niveaus van allopregnanolon in het perifere bloed of de cerebrospinale vloeistof werden in verband gebracht met depressie, angststoornissen, premenstruele dysforie stoornis, negatieve symptomen bij schizofrenie, of impulsieve agressie. Het belang van allopregnanolon voor de regulatie van emoties en het therapeutische gebruik ervan bij depressie en angst is mogelijk niet alleen afhankelijk van GABA-erge mechanismen, maar omvat waarschijnlijk ook verbetering van neurogenese, myelinisatie, neuroprotectie, en regulerende effecten op de HPA-as functie. Bepaalde farmacokinetische hindernissen beperken het therapeutisch gebruik van natuurlijke neurosteroïden (lage biologische beschikbaarheid, oxidatie tot keton). Tot nu toe konden synthetische neuro-steroïden niet worden toegepast bij de behandeling van angststoornissen of depressie. Het translocator-eiwit (18 kDa) (TSPO), dat belangrijk is voor de neurosteroïdogenese, is echter geïdentificeerd als een potentieel nieuw doelwit. TSPO-liganden zoals XBD 173 verhogen de neurosteroïdogenese en hebben anxiolytische effecten met een gunstig bijwerkingenprofiel.