Delayed Breast Cellulitis following Surgery for Breast Cancer: A Literature Review

Abstract

Achtergrond: Delayed breast cellulitis (DBC) is een relatief zeldzame complicatie na borstsparende chirurgie. Het is vaak een uitdaging om DBC te onderscheiden van andere klinische aandoeningen zoals postoperatieve infectie, ontstekingsreactie na bestraling, en recidiverend ontstekingscarcinoom. De definitie van DBC, de diagnostische aanpak en de behandeling zijn niet goed vastgelegd in de literatuur. Methoden: We voerden een literatuursearch uit met de trefwoorden ‘Delayed breast cellulitis’ en ‘Breast conservation therapy cellulitis’, zonder beperkingen aan de data of de artikeltypes, in de PubMed database. Informatie over het aantal gevallen met DBC, de leeftijd van de patiënten, het interval tussen het begin van de symptomen en het tijdstip van chirurgie of radiotherapie, en het type en het resultaat van de DBC-behandeling werden bekeken en in tabelvorm weergegeven. Resultaten: Wij vonden slechts 5 artikelen die absoluut verband hielden met ons onderwerp, waaruit blijkt dat “delayed breast cellulitis” een tamelijk onbekende term is en dat de aandoening tamelijk ondergerapporteerd is. Hoewel de meesten het erover eens zijn dat DBC in de eerste plaats een aseptisch ontstekingsproces is, kan bacteriële groei bijdragen tot de ontwikkeling of het terugkeren ervan. Zwaarlijvigheid, borstgrootte, plaats van de borsttumor, verwijdering van de oksel lymfeklieren en bindweefselaandoeningen worden als risicofactoren beschouwd. Er is geen duidelijk bewijs over hoe DBC het best moet worden behandeld. Antibiotische behandeling is controversieel, en veel auteurs suggereren ontstekingsremmende middelen of alleen observatie. Preventie van lymfestuwing en de gevolgen daarvan met massage en huidverzorging kan nuttig zijn. Ondanks het feit dat maligniteit zeldzaam is, moet in gevallen waarin de aandoening langer dan 4 maanden aanhoudt, een kernbiopsie worden verricht om recidiverend of tweede primair carcinoom uit te sluiten. Conclusie: De juiste diagnostische benadering is essentieel omdat het patiënten geruststelt, angst minimaliseert, en onnodige medische onderzoeken, behandelingen en kosten voorkomt.

© 2018 S. Karger GmbH, Freiburg

Inleiding

Breast-conserving chirurgie met adjuvante radiotherapie is een gevestigde waarde geworden in de behandeling van vroege borstkanker, en biedt betere cosmetische resultaten in vergelijking met mastectomie zonder de oncologische veiligheid in gevaar te brengen.

Ondanks de populariteit zijn er verschillende complicaties geassocieerd met borstconservatie. Onder hen is vertraagde borstcellulitis (DBC) een vrij onbekende en dus eerder ondergerapporteerde aandoening, die echter in toenemende mate bij deze patiënten wordt vastgesteld. Met een incidentie van 3-5% vormt het vaak een diagnostische en therapeutische uitdaging. Het belangrijkste klinische belang ervan is dat het moet worden onderscheiden van aandoeningen die een agressieve behandeling vereisen, namelijk postoperatieve infectie of recidiverend carcinoom. Het wordt ook vaak verward met radiotherapie-gerelateerde veranderingen. De juiste diagnostische benadering stelt patiënten gerust, minimaliseert angst en voorkomt onnodige medische onderzoeken, behandelingen en kosten.

Materialen en Methoden

We hebben een literatuursearch uitgevoerd met de trefwoorden ‘Delayed breast cellulitis’ en ‘Breast conservation therapy cellulitis’, zonder beperkingen aan de data of de artikeltypes, in de PubMed database. De zoekactie leverde verschillende artikelen op, maar identificeerde er slechts 5 die absoluut verband hielden met ons onderwerp; interessant is dat dit relatief oude publicaties waren. Dit weerspiegelt waarschijnlijk het feit dat “delayed breast cellulitis” een tamelijk onbekende term is en dat de aandoening tamelijk ondergerapporteerd is. Bovendien voegden wij aan onze zoekactie de trefwoorden “complicaties borstchirurgie” toe in een poging de resultaten uit te breiden en ook gevallen te identificeren die werden gerapporteerd onder de algemene term “borstcellulitis” maar in feite misschien gevallen van DBC waren. Informatie over het aantal gevallen van DBC, de leeftijd van de patiënten, het interval tussen het begin van de symptomen en het tijdstip van chirurgie of radiotherapie, en het type en het resultaat van de behandeling van DBC werden bekeken en in tabelvorm weergegeven.

Definitie

DBC wordt gedefinieerd als een klinische aandoening bestaande uit diffuus borsterytheem, oedeem, gevoeligheid en milde warmte, die optreedt ten minste 3 maanden na borstsparende chirurgie en meer dan 3 weken na voltooiing van de radiotherapie. Er zijn geen belangrijke systemische symptomen of laboratoriumbevindingen; milde symptomen, indien aanwezig, omvatten meestal lage koorts en leukocytose; bloedkweken zijn negatief.

Aangezien er geen algemene overeenstemming bestaat over de definitie, beschrijven andere auteurs DBC als optredend na een mediaan interval van 10 maanden na de operatie en symptomen die binnen 7 maanden verdwijnen. Bovendien introduceerden Rescigno et al. de termen “chronische recidiverende cellulitis” en “chronische persisterende cellulitis”, die nogal arbitrair gedefinieerd zijn. In dit verslag verwijst chronische recidiverende cellulitis naar recidiverende episodes van cellulitis die behandeling vereisen in een tijdsinterval van 6 weken tot 17 maanden en chronische persisterende cellulitis naar een enkele episode van cellulitis die aanhoudt ondanks behandeling gedurende 4-17 maanden.

Incidentie

De gerapporteerde incidentie van DBC varieert sterk. Zij kan variëren van 3 tot 8% na borstsparende behandeling, maar wordt vaak aanzienlijk ondergerapporteerd: in een prospectieve studie bij 3.762 patiënten presenteerden 22 patiënten zich met postoperatief borsterytheem, maar slechts 2 kregen de diagnose borstcellulitis (tabel 1).

Etiologie en mechanisme

De meeste auteurs zijn het erover eens dat DBC een primair aseptisch ontstekingsproces is, hoewel bacteriële groei een rol kan spelen bij de ontwikkeling ervan. De subcutane en subdermale lymfedrainage is verstoord als gevolg van fibrose secundair aan uitgebreide okselklierdissecties en/of terugkerende episoden van infectie die vaker worden waargenomen na meervoudige seroma aspiraties of andere chirurgische complicaties. Bovendien wordt de lymfestroom belemmerd door radiotherapie in het bovenste buitenste kwadrant van de borst en/of de axilla. Een slechte lymfedrainage leidt tot lymfeklierkanker, lymfoedeem en vervolgens DBC.

Hoewel, zoals hierboven beschreven, infectie niet het belangrijkste onderliggende mechanisme van DBC is, menen sommige auteurs dat ook bacteriële proliferatie een rol zou kunnen spelen; lymfatische obstructie is vatbaar voor infectie door de stagnerende vloeistof die een uitstekend medium is voor bacteriegroei. Dit is gebaseerd op de waarneming dat in verscheidene gevallen de symptomen verdwenen na behandeling met antibiotica ondanks nulgroei in het vochtaspiraat en de bloedkweken.

Extrapolerend op kennis van het veel uitvoeriger beschreven armlymfoedeem, lijkt het erop dat lymfatische stagnatie ook in verband kan worden gebracht met cellulitis. Axillaire klaring veroorzaakt een gestoorde lymfedrainage, die alleen of in combinatie met door radiotherapie veroorzaakte fibrose leidt tot lymfstagnatie en armlymfoedeem. Dit laatste veroorzaakt verdere lymfestuwing en verhoogt het risico van infectie in de ipsilaterale borst en vervolgens van DBC, waardoor patiënten een groter risico lopen op bacteriële overgroei en uiteindelijk infectieuze cellulitis, aangezien de lymfevaten de belangrijkste route zijn om bacteriën af te voeren. Zodra infectie plaatsvindt, verhoogt het de capillaire permeabiliteit waardoor het lymfoedeem verergert, en het proces in een vicieuze cirkel terechtkomt. Het is rationeel om te veronderstellen dat cellulitis van de arm secundair aan arm lymfoedeem dezelfde pathofysiologie deelt als DBC.

Risicofactoren

Met betrekking tot de risicofactoren voor DBC, zijn er specifieke patiënt en/of tumor kenmerken die zijn geïdentificeerd.

Obesitas en borstomvang zijn geassocieerd met DBC , waarschijnlijk te wijten aan gevoeligheid voor lymf stasis, hoewel er tegengestelde rapporten kunnen zijn. Zwaarlijvigheid is geïdentificeerd als een onafhankelijke risicofactor voor DBC en is ook een oorzaak van armoedeem.

De locatie van de tumor is ook van belang, aangezien de behandeling van kankers in het bovenste buitenste kwadrant of de staart van de borst meer kans heeft op lymfatische blokkering en vervolgens DBC.

Andere factoren die de lymfatische drainage verstoren, namelijk radiotherapie en okselklierdissectie, kunnen ook verantwoordelijk zijn voor DBC. Rescigno et al. beschrijft het door radiotherapie veroorzaakte afschilferingseffect, een proces dat overmatige bacteriële kolonisatie van de huid mogelijk maakt. Radiotherapie veroorzaakt ook squameuze metaplasie van het ductepitheel en epitheliose, waardoor de borstkanalen kunnen worden geblokkeerd en een periductale ontstekingsreactie en/of bacteriële overgroei kan ontstaan.

Met betrekking tot axillaire chirurgie is gemeld dat verwijdering van >5 axillaire lymfeklieren sterk geassocieerd is met DBC, en dit was statistisch significant . Hoewel dit niet in alle studies statistisch is aangetoond, is vaak gemeld dat dissectie van de okselklieren voorafgaat aan DBC. Zippel et al. toonden aan dat bij alle 16 vrouwen die DBC ontwikkelden gemiddeld 16 axillaire lymfeklieren waren verwijderd en dat alle diagnostische workup (cytologie en bacteriologie) negatief was. Miller et al. vonden dat bij de gevallen met DBC een mediaan aantal van 25 lymfeklieren was verwijderd (range 8-35). Tenslotte meldden Staren et al. dat 10 van 184 patiënten die borstsparende chirurgie ondergingen voor maligniteit DBC ontwikkelden, en dat de specimens van de okselklierdissectie een gemiddeld aantal van 13,3 knopen bevatten.

Ten slotte kunnen bindweefsel- en verwante aandoeningen zoals de ziekte van Hunter, de ziekte van Hurler, het syndroom van Marfan, en osteogenesis imperfecta predisponeren voor DBC. Dit is te wijten aan de afzetting van hyaluronzuur in de weke delen en de huid ten gevolge van overactiviteit van de fibroblasten. Hyaluronzuur heeft een hoog moleculair gewicht waardoor water wordt vastgehouden, armoedeem ontstaat en de lymfedrainage wordt belemmerd, wat vervolgens tot DBC kan leiden. Hetzelfde mechanisme verklaart waarom patiënten met myxoedeem een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van cellulitis. Tenslotte is hypothyroïdie bij diagnose ook geassocieerd met DBC, hoewel het misschien geen onafhankelijke factor is . Dit kan worden toegeschreven aan de infiltratie van de huid met glycosaminoglycanen en de daarmee gepaard gaande waterretentie met daaropvolgend armoedeem, verminderde lymfedrainage en DBC.

Diagnose

De differentiële diagnose en het beheer van DBC kunnen een uitdaging zijn . DBC lijkt op en moet worden onderscheiden van kwaadaardige veranderingen zoals recidiverend ontstekingscarcinoom of angiosarcoom, waarvan de laatste in verband is gebracht met een gestoorde lymfedrainage en chronische borstontsteking. Interessant is dat Fodor et al. 5 gevallen van angiosarcoom beschreven die werden voorafgegaan door een “kenmerkende vorm van perioperatieve borstcellulitis”. Andere klinische entiteiten die in de differentiële diagnose moeten worden opgenomen zijn stralingsgeïnduceerde ontsteking en subacute stralingsdermatitis, cytosteatonecrose, veneus stasesyndroom, granulomateuze mastitis, sarcoïdose, vreemd lichaam reactie op chirurgische materialen, en pseudosclerodermatous panniculitis .

De diagnose is gebaseerd op de klinische bevindingen van erytheem, gevoeligheid en oedeem in de aangedane borst ten minste 3 maanden na borstsparende chirurgie en meer dan 3 weken na voltooiing van de radiotherapie. Laboratoriumonderzoek of radiologisch onderzoek zijn niet routinematig noodzakelijk voor de diagnose en zijn meestal negatief. Met name vloeistofkweken uit de borst en bloed van patiënten met DBC zijn negatief. Vaak wordt de diagnose zuiver klinisch gesteld, worden geen kweken afgenomen en worden de patiënten poliklinisch behandeld. In persisterende gevallen kan echografie worden gebruikt om vochtverzameling uit te sluiten, bloedkweken om infectie te diagnosticeren, en biopten voor de verre mogelijkheid van maligniteit .

Infectieuze cellulitis wordt over het algemeen verwacht binnen de eerste 3 postoperatieve maanden en gaat gepaard met systemische symptomen, koorts, en leukocytose . DBC heeft geen duidelijke of erysipeloïde randen aan het erytheem, heeft een lagere incidentie van systemische symptomen, en vertoont een meer sluipende ontwikkeling en een indolent beloop .

Behandeling

Er is geen duidelijk bewijs over hoe DBC het best moet worden behandeld. Aangezien niet duidelijk is bewezen of bacteriële infecties een rol spelen bij de ontwikkeling van DBC, is de behandeling met antibiotica omstreden. Veel auteurs suggereren ontstekingsremmende middelen of alleen observatie (tabel 1). In de studie van Zippel e.a. werd bij patiënten bij wie vloeistofcollectie echografisch werd vastgesteld, een vloeistofaspiratie verricht, maar de kweken waren negatief. Bij 16 patiënten werd DBC gediagnosticeerd en slechts 3 kregen een antibioticumkuur die geen onmiddellijk effect leek te hebben. De overige 13 ondergingen alleen observatie en de symptomen verdwenen zonder antibiotica, wat suggereert dat het hier gaat om een aseptisch ontstekingsproces.

Indelicato et al. stelden daarentegen voor DBC in eerste instantie te behandelen met 10-14 dagen antibiotica. Invasieve onderzoeken voorafgaand aan een empirische antibioticakuur worden ontraden, omdat zij verder trauma en infectierisico introduceren in een reeds kwetsbaar borstweefsel en de patiënt meer belasten. Volgens deze studie kreeg 92% van hun patiënten empirische antibiotica voor β-hemolytische streptokokken en Staphylococcus aureus en had de meerderheid van hen geen verdere behandeling nodig. Zij benadrukten ook het belang van het voorlichten van patiënten met betrekking tot tekenen en symptomen van DBC om een vroege chirurgische beoordeling te vragen.

In het verslag van Staren et al. werden orale antibiotica toegediend bij 5 patiënten en bij 4 van hen verdwenen de symptomen binnen 1-2 weken na de behandeling. De 1 patiënt bij wie de cellulitis niet oploste met antibiotica onderging een kernbiopsie die chronische inflammatoire veranderingen liet zien. Bij 2 patiënten werden ontstekingsremmende middelen gegeven en verdwenen de symptomen binnen 2 weken tot 7 maanden; bij 3 patiënten werd besloten tot alleen observatie.

Hoewel maligniteit zeldzaam is, dient bij langer dan 4 maanden aanhouden van de aandoening een kernbiopsie te worden verricht om recidiverend of primair carcinoom uit te sluiten. Staren et al. beschreven 5 gevallen van persisterende cellulitis meer dan 4 maanden die een kernbiopsie ondergingen; 1 van hen bleek maligniteit te herbergen. Indelicato et al. hadden ook 1 geval van recidief maligniteit in hun serie van patiënten met DBC; verdere informatie wordt echter niet verstrekt.

Wetende dat armlymfoedeem het risico van DBC verhoogt, stelden Miller et al. voor patiënten voor te lichten over het beheer van borst- en armlymfoedeem, wat kan leiden tot een verschuiving van secundaire behandeling naar primaire preventie. In borstpoliklinieken of lymfoedeemklinieken wordt de patiënten getoond hoe zij lymfoedeemmassage, compressietherapie, huidverzorging en oefeningen kunnen uitvoeren met als doel het evenwicht tussen de lymfatische eiwitbelasting en het lymfetransport te herstellen. In deze studie presenteerden zich 8 van de 181 patiënten die borstconservatie en okselklierverwijdering ondergingen met DBC. 6 van de 8 gevallen reageerden op poliklinische antibiotica met oplossing van de symptomen; 4 van hen reageerden op een enkele dosis orale antibiotica en de resterende 2 hadden bovendien 1 of 2 doses nodig. 2 van de in totaal 8 gevallen met ernstige symptomen (koorts, verhoogd aantal witte bloedcellen maar negatieve bloedkweken) vereisten ziekenhuisopname en intraveneuze antibiotica.

In de studie van Rescigno et al. werden 5 van de 11 patiënten behandeld met antibiotica waarbij de symptomen binnen 1-8 weken verdwenen. 2 van de 11 patiënten presenteerden zich met chronische recidiverende cellulitis (interval tussen radiotherapie en cellulitis 30-52 maanden) en werden in de meeste gevallen behandeld met orale antibiotica. 4 van de 11 patiënten ontwikkelden chronische persisterende cellulitis (interval tussen radiotherapie en cellulitis 3-4 maanden). 1 patiënte werd na 1 jaar van de antibiotica afgehaald en behandeld met topische steroïdencrème met verbetering van de symptomen.

Conclusie

DBC is een klinische aandoening met diffuus borsterytheem, oedeem, gevoeligheid en lichte warmte, die optreedt ten minste 3 maanden na borstsparende chirurgie en meer dan 3 weken na het beëindigen van de radiotherapie als gevolg van veranderde lymfatische circulatie. Er zijn geen belangrijke systemische symptomen, maar als er symptomen optreden, zijn deze mild met laaggradige leukocytose en koorts; bloedkweken zijn negatief. Dit klinische patroon suggereert een andere pathogenese dan de gewone postoperatieve infectie, die zich gewoonlijk eerder in het postoperatieve beloop manifesteert. Laboratorium- of beeldvormend onderzoek is niet nodig voor de diagnose. De differentiële diagnose moet recidiverend/inflammatoir borstcarcinoom en angiosarcoom omvatten, en als de symptomen na 4 maanden behandeling aanhouden, wordt een biopsie voorgesteld. Voorlichting van de patiënt over de symptomen en het beheersen of zelfs voorkomen van borstlymfoedeem kan het klinische resultaat van DBC optimaliseren. Het is betwistbaar of antibiotica enig nut hebben, hoewel ze vaak worden gegeven. Anti-inflammatoire medicatie wordt ook af en toe toegediend.

Authors’ Contribution

EG, ML, KM: substantiële bijdragen aan concept en design; EG, ML, CA, KM: opstellen van het manuscript en kritische revisie voor belangrijke intellectuele inhoud; EG, ML, CA, KM: definitieve goedkeuring van de te publiceren versie.

Disclosure Statement

Er werd geen financiering ontvangen voor deze studie. Gegevens en materialen werden ontleend aan gepubliceerde artikelen die beschikbaar zijn op PubMed. De auteurs verklaren geen concurrerende belangen.