Dierlijke bron van het coronavirus blijft wetenschappers ontgaan

Terwijl een groeiend aantal landen aandringt op een onafhankelijk onderzoek naar de oorsprong van de COVID-19-pandemie, proberen veel wetenschappers over de hele wereld al te achterhalen wanneer, waar en hoe het nieuwe coronavirus bij mensen terecht is gekomen.

Het vinden van de bron is belangrijk om verdere herinfectie te voorkomen, maar het onderzoek van wetenschappers – dat modellering, celstudies en dierexperimenten omvat – laat zien hoe lastig het kan zijn om de bron aan te wijzen.

“Het is heel goed mogelijk dat we het niet vinden. Het zou zelfs uitzonderlijk gelukkig zijn als we iets vinden,” zegt Lucy van Dorp, geneticus aan het University College London (UCL).

Er zijn sterke aanwijzingen dat het virus afkomstig is van vleermuizen. Het grootste mysterie blijft hoe het van vleermuizen naar mensen is gekomen. Onderzoekers denken overwegend dat het om een wild virus gaat, dat waarschijnlijk via een tussensoort op mensen is overgegaan. Maar niemand heeft het virus nog in het wild gevonden, dus andere verklaringen kunnen niet helemaal worden uitgesloten.

De Amerikaanse president Donald Trump heeft suggesties aangewakkerd dat het virus zou kunnen zijn gelekt uit een laboratorium in Wuhan, waar de uitbraak begon. Er is geen bewijs voor die bewering.

Terwijl hebben andere wereldleiders opgeroepen tot onderzoek naar de oorsprong van de uitbraak. De Europese Unie en tientallen andere landen steunen een ontwerp-voorstel dat is ingediend bij de Wereldgezondheidsvergadering, het belangrijkste besluitvormingsorgaan van de Wereldgezondheidsorganisatie, die vandaag en morgen een virtuele vergadering met de lidstaten houdt. In het voorstel wordt opgeroepen tot “wetenschappelijke en collaboratieve veldmissies” om “de zoönotische bron van het virus en de route van introductie in de menselijke populatie te identificeren, met inbegrip van de mogelijke rol van tussengastheren”.

De enige manier om met zekerheid te zeggen van welk dier het virus afkomstig is, is om het bij die soort in het wild te vinden, zegt Arinjay Banerjee, een coronavirusonderzoeker aan de McMaster University in Hamilton, Ontario. “Andere benaderingen zullen je alleen anekdotisch bewijs geven,” zegt hij.

Maar gezien het feit dat het virus zich zo wijd onder mensen heeft verspreid, zal zelfs het detecteren van het virus in dieren niet noodzakelijkerwijs hun rol als tussengastheer bevestigen, omdat ze door mensen kunnen zijn besmet, zegt Li Xingguang, die virale evolutie bestudeert aan de Wuhan University of Bioengineering. “De situatie is nu erg complex.”

Herkomst van vleermuizen

Onderzoekers begonnen eerst naar het genoom van het virus te kijken om te zien of ze het konden matchen met ziekteverwekkers die bij andere dieren zijn gevonden. Eind januari, een paar weken nadat onderzoekers het SARS-CoV-2-genoom hadden gesequenced, plaatsten wetenschappers van het Wuhan Institute of Virology de volledige sequentie van een coronavirus online dat in hun lab was opgeslagen sinds de ontdekking in tussenliggende hoefijzervleermuizen (Rhinolophus affinis) in de provincie Yunnan in 2013. Dat genoom, met de naam RATG13, was 96% identiek aan SARS-CoV-2, waardoor het de dichtstbijzijnde bekende verwant is en sterk suggereert dat het nieuwe virus afkomstig is van vleermuizen.

Computationeel bioloog Francois Balloux en zijn team aan de UCL, waaronder collega van Dorp, en andere teams doorzoeken genomische databases van dieren op zoek naar coronavirussen die een nog nauwere overeenkomst vormen.

Hoewel het verschil van 4% tussen de genomen van SARS-CoV-2 en RATG13 nog steeds neerkomt op zo’n 50 jaar sinds ze voor het laatst een gemeenschappelijke voorouder deelden, zegt Van Dorp. De divergentie is een nieuw bewijs dat suggereert dat SARS-CoV-2 op mensen kan zijn overgegaan via een intermediaire soort.

Intermediaire gastheer

Pangolins behoorden tot de eerste dieren waarvan vermoed werd dat zij de intermediaire gastheer waren. Twee teams in China meldden dat zij overeenkomsten hadden gevonden tussen SARS-CoV-2 en coronavirussen die waren geïsoleerd uit weefsel van Maleise schubdieren (Manis javanica) die in beslag waren genomen. Het verhandelen van schubdieren is illegaal in China.

De schubdier-coronavirussen bleken te ver weg te zijn om directe voorouders van SARS-CoV-2 te zijn, maar het feit dat ze naast vleermuizen tot nu toe de enige in het wild levende zoogdieren zijn waarvan bekend is dat ze met coronavirussen leven die lijken op SARS-CoV-2, suggereert dat ze niet kunnen worden uitgesloten als een intermediaire bron.

Wetenschappers zijn ook bij andere dieren op zoek naar soortgelijke coronavirussen. De voorouder van SARS-CoV-2 zou op de loer kunnen liggen in weefselmonsters die in een lab zijn opgeslagen, zegt Aaron Irving, een infectieziektenonderzoeker aan de Duke-NUS Medical School in Singapore. “Veel laboratoria hebben monsters in hun vriezers zitten,” zegt hij.

Irving is van plan om samen te werken met onderzoekers van de Chinese Academy of Sciences (CAS) Xishuangbanna Tropical Botanical Garden in Yunnan om weefselmonsters van wilde zoogdieren te testen die zijn verzameld door toezichtsprogramma’s voor wilde dieren op coronavirussen die nauw verwant zouden kunnen zijn aan SARS-CoV-2. Hij staat ook op het punt een nieuw laboratorium te beginnen aan het instituut van de Universiteit van Zhejiang-Universiteit van Edinburgh in Haining, en is van plan op zoek te gaan naar coronavirussen bij vleermuizen, boomspitsmuizen, civetkatten en andere zoogdieren, waar dit is toegestaan. Maar in februari voerde China een verbod in op het kweken van wilde dieren en velen hebben moeite om hun civetkatten in leven te houden, zegt hij. “Het kan te laat zijn als ik op de grond kom,” zegt Irving.

Genoom aanwijzingen

Uit het onderzoek van het SARS-CoV-2-genoom kunnen ook aanwijzingen naar voren komen over mogelijke tussengastheren. In de loop der tijd beginnen virussen hun eiwitten vaak te coderen met patronen van nucleotiden die lijken op die van hun gastheer, waardoor het virus zich beter aan zijn nieuwe omgeving kan aanpassen. Onderzoekers aan de UCL gebruiken machine learning om patronen in de genetische code van SARS-CoV-2 te ontrafelen die kunnen voorspellen aan welke dieren het zich zou kunnen hebben aangepast.

Maar andere onderzoekers zijn voorzichtig met deze aanpak. In de eerste dagen van de pandemie merkten wetenschappers van het Peking University Health Science Center overeenkomsten op tussen de eiwitcoderingspatronen van SARS-CoV-2 en die welke de voorkeur genieten van twee slangensoorten. De theorie dat een slang een tussengastheer zou kunnen zijn, werd snel weerlegd door andere onderzoekers die zeiden dat de kleine steekproef en de beperkte gegevens betekenden dat de waargenomen patronen waarschijnlijk op toeval berustten.

Het kweken van het virus in dierlijke cellen is één manier om te testen of de ziekteverwekker zich aan een nieuwe gastheer heeft aangepast. Shi Yi, een microbioloog aan het CAS-instituut voor microbiologie in Peking, is van plan een geïnactiveerde versie van RATG13 te introduceren in verschillende dieren, zoals vleermuizen, katten apen en varkens, en te zien of het virus na verloop van tijd een soortgelijk mutatiepatroon ontwikkelt als SARS-CoV-2. Als er overeenkomsten naar voren komen, zou dat kunnen onthullen aan welke dieren het virus zich heeft aangepast voordat het op mensen oversprong.

Lijst van verdachten

Bepalen welke dieren SARS-CoV-2 kunnen infecteren is een andere manier om de mogelijke intermediaire bronnen te beperken. “Kennis over de vatbaarheid van verschillende diersoorten en mogelijke routes van overdracht tussen dieren zou ons aanwijzingen kunnen geven over de waarschijnlijke kandidaat-gastheer of tussengastheer in China,” zegt Bart Haagmans, een viroloog aan het Erasmus MC in Rotterdam.

Onderzoek tot nu toe suggereert dat veel diersoorten besmet kunnen worden. In laboratoriumexperimenten is aangetoond dat katten, fruitvleermuizen (Rousettus aegyptiacus), fretten, resusmakaken en hamsters vatbaar zijn voor SARS-CoV-2. Buiten het laboratorium hebben dieren zoals huiskatten en -honden, tijgers en leeuwen in dierentuinen, en gekweekte nertsen het virus ook opgelopen – waarschijnlijk van mensen.

Onderzoekers gebruiken ook computationele modellen en celbiologie om de vatbaarheid bij dieren te onderzoeken. SARS-CoV-2 komt normaal gesproken de cellen binnen via een receptoreiwit genaamd ACE2. In een niet-geraadpleegde studie1 onder leiding van Christine Orengo, een bioinformaticus aan de UCL, werd de structuur van ACE2 van meer dan 215 gewervelde dieren gemodelleerd en werd vastgesteld dat de receptor bij veel zoogdieren, waaronder schapen, chimpansees en gorilla’s, goed in contact komt met het spike-eiwit op het virusoppervlak, wat suggereert dat deze dieren vatbaar zouden kunnen zijn voor infectie.

Maar het modelleren correleert niet altijd met het experimentele bewijsmateriaal. Zo suggereert Orengo’s modellering dat hoefijzervleermuizen een laag infectierisico hebben, ondanks laboratoriumbewijs dat ze besmet kunnen raken. Een andere groep, onder leiding van Yuen Kwok-yung, een microbioloog aan de Universiteit van Hong Kong, heeft ontdekt2 dat het virus zich goed vermenigvuldigt in kleine organoïden die zijn gekweekt uit intestinale stamcellen van Chinese hoefijzervleermuizen (R. sinicus).

Het is nuttig om te weten welke dieren vatbaar zijn, om het risico te beheersen dat zij virusreservoirs worden en mogelijke bronnen van infectie bij mensen, zegt Michelle Baker, een vergelijkend immunoloog bij de Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation in Geelong, Australië. Maar bij het proberen om de boosdoener te beperken, lijkt het verstandig om zich te concentreren op de dieren die in nauw contact staan met vleermuizen, zegt ze.

Dieren op wildlife farms in China zijn een van de eerste plaatsen om te kijken, zegt Peter Daszak, voorzitter van de non-profit EcoHealth Alliance in New York City. Boerderijen hebben veel in gevangenschap gefokte dieren, van civetkatten tot wasbeerhonden en coypu, een groot knaagdier, die vaak in de buurt van vee leven, zoals varkens, kippen en eenden. “Deze boerderijen staan gewoonlijk wijd open voor vleermuizen, die zich ’s nachts boven de hokken voeden, en waarvan sommige in de gebouwen roesten. Ze zijn ook meestal verbonden met de huizen van mensen, zodat hele gezinnen potentieel worden blootgesteld,” zegt Daszak, die de afgelopen 15 jaar veel dorpen, wildmarkten, vleermuizengrotten en boerderijen in Zuid-China heeft bezocht.

“De mogelijkheden voor deze virussen om zich te verspreiden over een zeer actief raakvlak tussen wilde dieren, vee en mensen is duidelijk en voor de hand liggend,” zegt hij.