Doorbraakaanvallen – Preventie en diagnose

Vraag: Waarom is het nodig om aandacht te besteden aan doorbraakaanvallen?

A: Wanneer een epilepsiepatiënt gedurende een lange periode geen aanvallen heeft gehad (controle over de aanvallen) en dan plotseling een aanval krijgt, wordt dit gewoonlijk een doorbraakaanval genoemd. Wanneer deze doorbraakaanvallen zich voordoen, kan dit ernstige klinische gevolgen hebben voor de patiënt. Patiënten moeten bijvoorbeeld worden onderzocht in een ziekenhuis of worden geëvalueerd op de spoedeisende hulp. Soms kunnen breuken of hoofdletsels optreden, wat ziekenhuisopname kan rechtvaardigen. Gevallen waarin een doorbraakaanval evolueert in een voortdurende aanvalstoestand, of ‘status epilepticus’, vereisen een goed opgezette reeks levensreddende interventies, waaronder beoordeling van de luchtwegen en de vitale functies, het tot stand brengen van intraveneuze toegang, bloedonderzoek, en het toedienen van anti-epileptische medicatie om te proberen de aanvalstoestand te stoppen. Dit is zeer belangrijk omdat status epilepticus geassocieerd is met een verhoogde morbiditeit en, mogelijk, mortaliteit.
Doorbraak aanvallen hebben hun eigen unieke set van potentiële etiologie die zorgvuldig door de clinicus moeten worden overwogen, zoals ik later zal bespreken.

Wat veroorzaakt doorbraak aanvallen?

Er zijn een aantal potentiële oorzaken van het onverwacht optreden van een doorbraak aanval. Een belangrijke factor die artsen kunnen vergeten te onderzoeken is de mogelijkheid van non-adherentie aan (niet-naleving van) voorgeschreven anti-epileptica (AED’s). Hoewel therapietrouw bij alle aandoeningen belangrijk is, is het vooral belangrijk bij epilepsie, omdat niet therapietrouw kan leiden tot het ontstaan van doorbraakaanvallen met alle complicaties van dien. Bij het beoordelen van de oorzaken van een doorbraakaanval moet de arts eerst vaststellen of de patiënt in kwestie zich aan de voorgeschreven AED’s heeft gehouden.
Zowel patiënt- als medicatiefactoren kunnen bijdragen aan het optreden van een doorbraakaanval. Patiëntfactoren zijn onder meer het begin van een infectie, ernstige emotionele stress, slaaptekort, of metabole gebeurtenissen zoals een daling van de natriumspiegel of ernstige veranderingen in de bloedsuikerspiegel. Uitlokkende factoren zoals knipperende lichten of het spelen van videospelletjes kunnen ook een aanval uitlokken. Een daling van de serum AED-spiegel kan een aanval uitlokken, en er zijn verschillende mogelijke oorzaken voor een verlaagde spiegel. De introductie van een middel dat het levermetabolisme induceert, kan bijvoorbeeld het niveau van sommige AED’s die in de lever worden gemetaboliseerd, verlagen, wat leidt tot een hoger risico op een aanval. Er zijn ook bepaalde medicijnen waarvan bekend is dat ze de aanvalsdrempel verlagen, en de toevoeging van zo’n middel zou patiënten zeker predisponeren voor een doorbraakaanval; een uitgebreide lijst van factoren is te vinden in tabel 1. Andere mogelijkheden zijn het staken of afbouwen van een AED, wat kan leiden tot mogelijke onttrekkingsaanvallen. Paradoxaal genoeg zijn er zeldzame gevallen bekend waarin verhoging van de AED-spiegel ook aanvallen heeft uitgelokt. Dit is bijvoorbeeld beschreven in het geval van fenytoïnevergiftiging. Soms kunnen geen andere specifieke oorzaken worden aangewezen dan de manifestatie van de onderliggende epileptische stoornis.

Wat zijn de factoren die leiden tot het verlies van therapietrouw aan of het staken van de behandeling met anti-epileptica?

Er zijn vele mogelijke oorzaken voor het niet therapietrouw zijn bij epilepsie. Bijwerkingen zoals cognitieve stoornissen of vermoeidheid worden vaak geassocieerd met het gebruik van anti-epileptica, en het optreden van deze verschijnselen kan patiënten ertoe dwingen minder van hun medicatie in te nemen – soms zelfs zonder hun arts daarvan op de hoogte te stellen. Andere bijwerkingen kunnen zijn gewichtstoename of seksuele disfunctie – onderwerpen die patiënten niet graag willen bespreken. De complexiteit van het doseringsschema kan tot het probleem bijdragen. Bijvoorbeeld grote aantallen pillen die moeten worden ingenomen, verschillende doses op verschillende tijdstippen van de dag, of hoe vaak een patiënt zijn of haar dagelijkse routine moet onderbreken om zelfmedicatie te geven, kunnen allemaal mogelijk de therapietrouw verminderen. Taalbarrières kunnen ook een belemmering vormen voor het vermogen van de arts om het belang van therapietrouw en doseringsinstructies effectief aan de patiënt over te brengen. Een gebrek aan bekendheid van een patiënt met zijn of haar voorschrijfplannen en verzekeringskwesties kan ook een rol spelen.
Vergeten een medicijn in te nemen draagt ook bij aan het niet therapietrouw zijn, en hoewel dit iedereen kan overkomen (ook artsen), kan het mogelijk verwoestende gevolgen hebben voor patiënten met epilepsie. Er bestaat ook een kans dat patiënten de aard van de behandeling en het belang van therapietrouw niet volledig begrijpen; als een patiënt toevallig een lange periode heeft waarin hij of zij aanvalsvrij is, kan hij of zij in een vals gevoel van vertrouwen worden gesust dat het overslaan van medicatie minimale gevolgen zal hebben.

Wat zijn de gevolgen van doorbraak aanvallen in verband met non-adherentie?

Naast het risico op letsel waarvoor ziekenhuisopname en monitoring nodig zijn, zijn er significante effecten op de economische kosten en mortaliteit. Wij gebruikten gegevens van de Integrated Health Care Information Services in een retrospectieve analyse die de prevalentie en kostenimpact van niet-adherentie onderzocht in een oudere populatie van 65 jaar en ouder met epilepsie.1 Adherentie werd geëvalueerd met behulp van de medicatiebezitratio (MPR), een standaard geaccepteerd analyse-instrument dat de verhouding schat van het totale aantal dagen dat een medicatie wordt verstrekt over het aantal dagen tussen AED-vervullingen. Een MPR-ratio groter dan of gelijk aan 0,8 wordt traditioneel gebruikt als afkapwaarde voor een goede therapietrouw, terwijl een ratio lager dan 0,8 staat voor niet-adherentie. De resultaten van de studie waren zeer verontrustend, in die zin dat bijna 41% van de onderzochte patiënten een MPR-verhouding van minder dan 0,8 had – wat betekent dat bijna de helft van de patiëntenpopulatie een slechte therapietrouw had. Deze slechte therapietrouw was ook sterk gecorreleerd met het optreden van ernstige epileptische aanvallen, wat leidde tot een algemene stijging van het aantal bezoeken aan de huisartsenpost, de spoedeisende hulp en het ziekenhuis. Er was ook een aanzienlijke toename van het risico op ziekenhuisopname, wat resulteerde in geëscaleerde kosten van ongeveer $2.400 per patiënt als gevolg van de extra interventies die nodig waren vanwege het gebrek aan therapietrouw. Deze statistieken kunnen zelfs een ondervertegenwoordiging zijn van de problemen die gepaard gaan met suboptimale therapietrouw bij epilepsiepatiënten, omdat het denkbaar is dat sommige patiënten, zelfs bij een zware aanval, geen aanvullende ziekenhuiszorg hebben gezocht.
De risico’s die gepaard gaan met AED-non-adherentie zijn ook grafisch aangetoond in de onlangs gepubliceerde Research on Antiepileptic Non-adherence and Selected Outcomes in Medicaid (RANSOM) studie.2 Dit retrospectieve onderzoek van Medicaid gegevens bestudeerde de therapietrouw van epilepsiepatiënten van 18 jaar en ouder die gebruik maakten van de MPR, en vond een associatie tussen perioden van niet therapietrouw en significant hogere incidentie van bezoeken aan de spoedeisende hulp, ziekenhuisopnames, fracturen, en verwondingen gerelateerd aan auto-ongelukken vergeleken met perioden van therapietrouw. Bovendien vertoonden patiënten die zich niet aan AED’s hielden een driemaal hoger risico op sterfte in vergelijking met patiënten die zich er wel aan hielden.

Wat zou u aanbevelen om het optreden van doorbraakaanvallen te verminderen?

Het is intuïtief dat de keuze van een AED primair zou zijn gebaseerd op werkzaamheid, en veel van de beschikbare middelen zijn redelijk vergelijkbaar in hun werkzaamheid. Er zijn echter nog andere factoren die de arts in overweging moet nemen bij de keuze van de optimale AED, zoals mogelijke bijwerkingen, gemak en frequentie van toediening, kosteneffectiviteit en interacties tussen geneesmiddelen. Ik zou elke arts die een AED voorschrijft willen aanmoedigen om de bijwerkingen die vaak geassocieerd worden met AED’s in het algemeen te bekijken, evenals de mogelijke bijwerkingen die specifiek zijn voor elk individueel middel dat overwogen wordt. Door vertrouwd te raken met de informatie over het geneesmiddel, zullen artsen beter in staat zijn om de kenmerken van het geneesmiddel met de patiënt door te nemen en te waarschuwen voor mogelijke bijwerkingen, evenals voor de noodzaak om contact op te nemen met de arts voordat ze de medicatie zelfstandig staken.
In termen van het verminderen van het optreden van doorbraakaanvallen als gevolg van niet-adherentie, zijn er strategieën die artsen kunnen gebruiken om de therapietrouw van patiënten te verbeteren. Een van deze strategieën is het bevorderen van een betere arts-patiëntrelatie en de tijd nemen om ervoor te zorgen dat patiënten begrijpen waarom de medicatie nodig is, wat de aard van de dosering is, mogelijke interacties tussen geneesmiddelen en mogelijke bijwerkingen. Het verstrekken van instructies en informatie in schriftelijke vorm kan ook nuttig zijn.
Communicatie speelt uiteraard een grote rol. Het is belangrijk om de technische medische termen te vermijden die wij artsen vaak geneigd zijn te gebruiken, en in plaats daarvan eenvoudigere lekentermen te gebruiken. Ik gebruik vaak de “talkback techniek” om verwarrende concepten in eenvoudige ideeën te vertalen: Ik geef de patiënt instructies en vraag hem dan mij te vertellen wat volgens hem de aard van de behandeling is en wat de dosering moet zijn. Het algemene concept hier is er een van het bevorderen van de educatie van de patiënt en het benadrukken van de gevolgen voor de gezondheid van slechte therapietrouw aan AED’s.
Wanneer er bezorgdheid bestaat over het risico van mogelijke niet-trouw in een individueel geval, kunnen follow-up telefoongesprekken worden gebruikt om ervoor te zorgen dat de patiënt zijn of haar medicijnen inneemt. Het gebruik van pillendoosjes als organisatiehulpmiddel kan ook helpen.
Naast het aanpakken van de therapietrouw van patiënten is er een belangrijk en zeer controversieel debat gaande over het vervangen van merkgeneesmiddelen door generieke geneesmiddelen. Hoewel het vanuit het oogpunt van kostenbesparing aantrekkelijk kan zijn om een merkgeneesmiddel te vervangen door een generiek geneesmiddel, zijn er veel potentiële bezwaren die hieraan kleven, voornamelijk rond het thema bio-equivalentie. Generieke middelen moeten binnen een gelijkwaardigheidsbereik van 80-125% liggen ten opzichte van de merkversie voordat zij goedkeuring krijgen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), en de vervanging van een merkmedicijn door een generiek middel betekent dat patiënten die hun medicatie bijvullen, mogelijk telkens een andere generieke formulering krijgen. Deze variatie in bio-equivalentie zou dus kunnen leiden tot grote verschillen in de effectieve geneesmiddelspiegel in de bloedbaan van de patiënt van maand tot maand, wat vervolgens zou kunnen leiden tot een doorbraakaanval.
Soortgelijke gevoelens zijn geuit door de American Academy of Neurology en de Epilepsy Foundation, en recente studies lijken deze bezorgdheid te onderbouwen3-8 (zie tabellen 2 en 3). Patiënten die zonder hun medeweten of die van hun arts op generieke geneesmiddelen worden overgeschakeld, ondervinden hiervan grote nadelen.

Wat is er in de toekomst nodig aan onderzoek en geneesmiddelenontwikkeling om doorbraakaanvallen aan te pakken?

Ik ben van mening dat het onderzoek op dit gebied moet worden toegespitst op de specifieke oorzaken van doorbraakaanvallen. Bijvoorbeeld, in het geval van therapietrouw, zijn verdere studies nodig om een beter inzicht te krijgen in de houding en bezorgdheid van patiënten ten aanzien van hun AED’s en welke specifieke factoren een optimale therapietrouw van AED’s in de weg staan. Studies hebben aangetoond dat de therapietrouw beter is als de dosering minder frequent is, vandaar de waarde van sommige extended-release formuleringen voor het bevorderen van een betere therapietrouw.9 Wat de interacties tussen geneesmiddelen betreft, zijn er voor elk middel rigoureuze studies nodig bij de introductie ervan in het medicatieschema.
Wat betreft andere aandoeningen van het centrale zenuwstelsel die kunnen leiden tot doorbraakaanvallen, valt er nog veel te leren over de potentiële mechanismen waardoor deze aandoeningen tot aanvallen kunnen leiden; door een beter begrip van deze mechanismen zullen we manieren vinden om de ontwikkeling van epilepsie te voorkomen. ■