Doubling-down on prion protein function in Alzheimer’s disease

Misvouwing van het prioneiwit (PrP) wordt algemeen erkend als de veroorzaker van overdraagbare prionziekten (PrDs); er wordt echter ook verondersteld dat PrP een rol speelt in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer (AD). Voorgestelde rollen van PrP in AD omvatten het stimuleren van amyloïde afzetting en transductie van toxische signalen door binding aan het AD-geassocieerde β-amyloïde (Aβ) peptide. Bovendien omvatten PrD comorbiditeiten AD-achtige neuropathologische veranderingen, wat suggereert dat PrD de vorming van AD-achtige pathologie zou kunnen bevorderen.

Om de PrD-AD co-pathologieën te onderzoeken, creëerden Qin et al. een “dubbele ziekte”-model. De auteurs kruisten twee muizenlijnen: een die genetische AD vertegenwoordigt en een die genetische PrD ontwikkelt, veroorzaakt door mutaties in de APP/PS1 en prnp genen, respectievelijk. Hoewel ze geen verschil vonden in de neiging van mutant PrP om de afzetting van Aβ-plaques te bevorderen in vergelijking met wild-type dieren, identificeerden ze wel een voorheen niet gerapporteerde functie van PrP. De Aβ-plaques die in de gemuteerde PrP-muizen en in muizen zonder PrP werden geproduceerd, vertoonden een grotere verhouding tussen intracellulaire en extracellulaire kleuring. Verder onderzoek toonde aan dat wild-type PrP intraneuronaal Aβ kon binden en afleveren aan exosomen voor uitscheiding. De insluiting van PrP in Aβ-plaques werd voorgesteld als een bijproduct van deze transportfunctie. De auteurs suggereren dat de nieuw geïdentificeerde transportfunctie elkaar niet uitsluit van eerder geïdentificeerde functies, aangezien beide afhankelijk zijn van het vermogen van PrP om Aβ te binden.

Aangezien de plaquebelasting nog steeds duidelijk is in de PrP knock-out AD muismodellen, moet de geschiktheid van PrP als een therapeutisch doelwit voor AD nog worden bepaald. Andere studies hebben echter aangetoond dat, hoewel PrP knock-down laat in de ziekte weinig invloed heeft op plaque pathologie, het wel gedragsmatig en synaptische functie herstelt. Het veranderen van de intra-/extracellulaire locatie van Aβ-afzetting door het veranderen van de trafiek kan een verklaring zijn voor de waargenomen voordelen van PrP-verlies. Het richten van de routes waarlangs Aβ uit cellen wordt uitgescheiden en de betrokken bindingspartners kan een interessante strategie voor therapeutisch onderzoek vormen.