Effecten van bromadiolonvergiftiging op het centrale zenuwstelsel
Inleiding
Bromadiolon, een op grote schaal verkrijgbaar superwarfarine, is een langwerkend dicoumarine rodenticide van de tweede generatie. In het midden van de jaren zeventig was superwarfarine wereldwijd het meest gebruikte rodenticide. Helaas nam het aantal gevallen van vergiftiging toe met het toenemende gebruik van deze verbinding. Zoals gerapporteerd in Turkije, Kroatië, Taiwan, China, Australië, Argentinië en Amerika, is superwarfarinevergiftiging een wereldwijd gezondheidsprobleem.1-7 De laatste jaren werden in China af en toe gevallen van rodenticidevergiftiging gemeld met symptomen als bloeding van het huidslijmvlies, bloeding van het spijsverteringskanaal en hematuratie. Schade aan het centrale zenuwstelsel (CZS) is echter zelden gemeld. We rapporteren over een geval van bromadiolonvergiftiging dat in ons ziekenhuis werd behandeld.
De casus
Een 41-jarige mannelijke bestuurder werd op 28 mei 2016 in het ziekenhuis opgenomen vanwege duizeligheid, wankel lopen en abnormaal gedrag. Twee dagen voor opname ervoer de patiënt duizeligheid, oogbolrotatie met blindheid, onvast lopen, afwezigheid van hoofdpijn, misselijkheid en een geval van emesis. De patiënt negeerde de symptomen echter en zocht aanvankelijk geen medische hulp.
Een dag voor opname in ons ziekenhuis verergerden zijn symptomen, en trad een manifestatie van alalgie op. Hij werd naar een plaatselijk ziekenhuis gestuurd, en op weg naar het ziekenhuis vertoonde de patiënt irrationele angst voor vlot rijden, hoewel op een computertomografie (CT)-scan van de hersenen geen zichtbare afwijking werd waargenomen. De patiënt werd behandeld (medicijn en dosering onbekend), en intussen kon hij af en toe met eenvoudige woorden met anderen communiceren.
Negen uur voor opname in ons ziekenhuis vertoonde de patiënt plotselinge dysforie. Na een intraveneuze injectie met diazepam werden de symptomen van dysforie verlicht. Voor verdere behandeling werd hij naar ons ziekenhuis (Binzhou Medical University Hospital, Binzhou, China) gestuurd, en opgenomen op de afdeling Spoedeisende Hulp vanwege zijn psychologische en gedragsafwijkingen. Er werd geen zichtbare afwijking waargenomen na heronderzoek van zijn hersen-CT.
In de afgelopen week voor opname in ons ziekenhuis, ervoer de patiënt eenmaal duizeligheid. Lichamelijke onderzoeksresultaten toonden symptomen van verwardheid, dysforie, en alalie. Bij een gedetailleerd lichamelijk onderzoek werden dicoria, gevoeligheid voor licht, ondiepe rechter nasolabiale groef, beweeglijkheid van het lichaam, bilaterale Babinski (-), disobliging bij de beoordeling van gecoördineerde bewegingen, en een zachte nek waargenomen.
Na opname vertoonde de patiënt nog steeds dysforie, was hij oncommunicatief met zijn familie, kon hij niet schrijven, had hij dysdipsie, en was hij speekselachtig. Echter, tekenen van cognitie waren nog steeds aanwezig, gezien het feit dat hij zijn familie kon begrijpen.
Magnetic resonance imaging (MRI) van de hersenen (figuur 1) toont het volgende: bilateraal achterste lidmaat van het interne kapsel, splenium van corporis callosum, en bilateraal centrum semiovale die symmetrische patch distributie vormden; abnormale signalen van lange T1 en T2, hoog signaal van fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), en diffusie-gewogen beeldvorming (DWI).
  |
Figuur 1 Hersen-MRI-resultaten: bilateraal achterste lidmaat van intern kapsel, splenium van corporis callosum, en bilateraal centrum semiovale dat symmetrische patch-distributie vormde. |
Opnametestresultaten (28 mei 2016) waren als volgt: protrombinetijd (PT), 100,0 s; geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), 60,50 s; internationale genormaliseerde ratio (INR), 8,62. De leverfunctie, nierfunctie, bloedroutine en elektrolyten waren normaal.
Overwegende de mogelijkheid van een hersenintoxicatie, voerde het ziekenhuis een gifdetectietest uit, en de resultaten wezen op de aanwezigheid van bromadiolon (239 ng/mL).
Gezien het abnormale bloedstollingsmechanisme, werd de patiënt gediagnosticeerd met hersenintoxicatie (bromadiolonvergiftiging) en behandeld met vitamine K1 en bloedplasma.
Rexamen (1 juni 2016) resultaten toonden aan: PT, 18,4 s; APTT, 42,90 s; INR, 1,65; verlichting van verwardheid en dysforie.
Schriftelijke geïnformeerde toestemming is door de patiënt gegeven voor publicatie van deze casusgegevens en eventueel bijbehorende beelden.
Discussie
Bromadiolon is een sterk en langwerkend rodenticide. De verbinding wordt superwarfarine genoemd vanwege de hoge potentie en de langwerkende antistolling, die afhankelijk is van vitamine K in het lichaam. Uit rapporten blijkt dat superwarfarine 100 keer effectiever is dan warfarine.8 Gezien de lange halfwaardetijd wordt het langzaam door de lever afgebroken vanwege de lipofiele eigenschap van warfarine.9,10 De maximale halfwaardetijd van bromadiolon is 56 dagen (gemiddeld 20-30 dagen).7,11 Vanwege de hoge oplosbaarheid in lipiden zou bromadiolon gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière kunnen diffunderen en daardoor CNS-toxiciteit kunnen veroorzaken. Bloed-hersenbarriere modellen zouden nuttig kunnen zijn om de vermeende hersenpenetratie te onderzoeken.
De chemische stof verlaagt de bloedstollingsfactoren (II, VII, IX, X) van vitamine K-afhankelijke eiwitten door vitamine K epoxide reductase te remmen, dat een rol speelt in antistolling. Klinische verschijnselen zijn weefsel- en orgaanbloedingen, zoals een bloeding van het huidslijmvlies, een bloeding van het spijsverteringskanaal en hematuratie. Laboratoriumonderzoek toont verlengde PT en APTT en stijgende INR voor bromadiolonvergiftiging. Vitamine K-afhankelijke eiwitten functioneren niet alleen in de bloedstolling, maar ook in het CZS, waar ze betrokken zijn bij het in stand houden van normale hersencellen en homeostase.12,13 Glutamine carboxylase speelt een belangrijke rol in neuronen en neuroglia cellen. In het CZS kan een gebrek aan vitamine K de activiteiten van glutamine carboxylase en carboxylases van eiwitten in de hersenen verminderen, wat leidt tot verminderde synthese van sulfatide, wat een belangrijke inherente structuur is van de medullaire mantel. Het is bewezen dat warfarine het cerebroside-sulfaat van knaagdieren vermindert (>40%); dit effect kan worden omgekeerd door behandeling met vitamine K.14 Dit onderzoek toont aan dat superwarfarine laesies in het CZS kan veroorzaken.
Ons geval is zeldzaam in klinische settings. De patiënt vertoonde geen bloedingsverschijnselen in de weefsels en organen zoals spijsverteringskanaal, urinewegstelsel, of huidslijmvlies. De symptomen van de patiënt bestonden uit duizeligheid, alalia, dysdipsia, onvermogen om te schrijven, onvast lopen, angstgevoelens, dysforie en symptomen van het zenuwstelsel. Een MRI van de hersenen toonde het volgende aan: signalen van lange T1 en T2 en hoog signaal van FLAIR en DWI in bilaterale pons van brachium conjunctivum, basale ganglia regio, splenium van corpus callosum, en corona radiata regio, waarbij meervoudige proteïneletsels werden aangetoond. De stollingsindex gaf een verlengde PT en APTT en een stijgende INR aan. Bromadiolon werd gedetecteerd in het bloed. De bovenvermelde symptomen kunnen dus laesies van het zenuwstelsel veroorzaken. Vitamine K1 is een effectief tegengif voor bromadiolonvergiftiging. Na behandeling met vitamine K1 en plasmatransfusie om stollingsfactoren te leveren, vertoonden de PT-, APTT- en INR-indexen van de patiënt goede resultaten. De patiënt had langdurige behandeling met vitamine K1 nodig vanwege de lange halfwaardetijd van bromadiolon.
Conclusie
Bromadiolonvergiftiging moet zo vroeg mogelijk worden gediagnosticeerd en behandeld. Er kunnen gemakkelijk verkeerde diagnoses worden gesteld omdat sommige patiënten hun contactgeschiedenis met bromadiolon niet kunnen identificeren, of omdat de klinische symptomen atypisch zijn. Bij patiënten met atypische klinische symptomen, waaronder de afwezigheid van bloedingen en abnormale stollingsindexen, moet de mogelijkheid van bromadiolonvergiftiging worden overwogen. Chemische vergiften moeten dus zo vroeg mogelijk worden opgespoord met een vroege diagnose en behandeling.
Conclusie
Clinische symptomen, laboratoriumonderzoeken en een hersen-MRI toonden aan dat bromadiolonvergiftiging laesies in het CZS zou kunnen veroorzaken. Vitamine K1 en plasmatransfusie zijn een effectieve behandeling. Deze ziekte moet zo vroeg mogelijk worden ontdekt met een vroege diagnose en behandeling.
Acknowledgments
Onze dank gaat uit naar de patiënt die in dit case report wordt genoemd en zijn familie. Dit werk is sterk ondersteund door de afdeling Neurologie van de Binzhou Medical University, Benzhou, China.
Disclosure
De auteurs melden geen belangenconflicten in dit werk.
|
Altay S, Cakmak HA, Boz GC, et al. Langdurige coagulopathie gerelateerd aan coumarine rodenticide bij een jonge patiënt: superwarfarine vergiftiging. Cardiovasc J Afr. 2012;23(9):e9-e11. |
||
|
Rutovic S, Dikanovic M, Mirkovic I, et al. Intracerebellaire bloeding veroorzaakt door superwarfarinevergiftiging. Neurol Sci. 2013;34(11):2071-2072. |
||
|
Yu HY, Lin JL, Fu JF, et al. Outcomes of patients with rodenticide poisoning at a far east poison center. Springerplus. 2013;2:505. |
||
|
Fang Y, Ye D, Tu C, et al. Superwarfarin rodent poisonons and hemorrhagic disease. Epidemiologie. 2012;23(6):932-934. |
||
|
Gunja N, Coggins A, Bidny S. Management of intentional superwarfarin poisoning with long-term vitamin K and brodifacoum levels. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(5):385-390. |
||
|
Rauch AE, Weininger R, Pasquale D, et al. Superwarfarin poisoning: a significant public health problem. J Community Health. 1994;19(1):55-65. |
||
|
Olmos V, Lopez CM. Brodifacoum-vergiftiging met toxicokinetische gegevens. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(5):487-489. |
||
|
Garrett SB, Perceus ZM. Brodifacoum-inhalatie en de klinische verschijnselen bij een 21-jarige Kaukasische man. Lab Med. 2016;47(1):63-66. |
||
|
Card DJ, Francis S, Deuchande K, Harrington DJ. Superwarfarin vergiftiging en het beheer ervan. BMJ Case Rep. 2014;2014. |
||
|
Redfern R, Gill JE, Hadler MR. De evaluatie van WBA 8119 als rodenticide voor gebruik tegen warfarineresistente en niet-resistente ratten en muizen. J Hyg (Lond). 1976;77:419-426. |
||
|
Pavlu J, Harrington DJ, Voong K, et al. Superwarfarine vergiftiging. Lancet. 2005;365(9459):628. |
||
|
Feinstein DL, Akpa BS, Ayee MA, et al. The emerging threat of superwarfarins: history, detection, mechanisms, and countermeasures. Ann N Y Acad Sci. 2016;1374(1):111-122. |
||
|
Ferland G. Vitamine K en het zenuwstelsel: een overzicht van de werking ervan. Adv Nutr. 2012;3(2):204-212. |
||
|
Sundaram KS, Lev M. Toediening van warfarine vermindert de synthese van sulfatiden en andere sfingolipiden in muizenhersenen. J Lipid Res. 1988;29(11):1475-1479. |