Frontiers in Molecular Neuroscience

Background

In zoogdieren, onderling verbonden hersengebieden, met inbegrip van de mediale temporale kwabben, frontale en cingulate cortex en diencephalon, ondersteunen de vorming van nieuwe herinneringen (Aggleton, 2014). Een belangrijk kenmerk van deze uitgebreide neurale netwerken is anatomische convergentie van corticale en mediale temporale kwabverbindingen binnen de anterieure kernen (ATN) en de laterodorsale kernen (LD) van de thalamus. Gedragsmatige en fysiologische aanwijzingen geven ook aan dat deze thalamische structuren belangrijke knooppunten zijn binnen het geheugencircuit. Hoe de ATN en LD dit circuit beïnvloeden, is echter nog niet goed begrepen.

Bij mensen is schade aan de ATN door een beroerte, alcoholmisbruik of neurodegeneratieve aandoeningen geassocieerd met een verminderd vermogen om nieuwe herinneringen te vormen (Harding et al., 2000; Van der Werf et al., 2000, 2003; Carlesimo et al., 2011; Kopelman, 2015; Aggleton et al., 2016; Perry et al., 2018). Diermodellen met schade aan de ATN zijn ook gestoord in het vormen van nieuwe herinneringen. Bijvoorbeeld, gelokaliseerde ATN laesies in niet-menselijke primaten verminderden het nieuw leren in een episodisch-achtige geheugentaak (Parker en Gaffan, 1997). Evenzo resulteren excitotoxische laesies aan de ATN bij knaagdieren consistent in ernstige ruimtelijke geheugentekorten in taken waarbij allocentrische navigatie een rol speelt (Aggleton en Brown, 1999; Mitchell en Dalrymple-Alford, 2005; Aggleton en Nelson, 2015; Dalrymple-Alford et al., 2015; Perry et al., 2018; Wolff en Vann, 2019). Deficits na ATN laesies zijn echter niet beperkt tot ruimtelijke navigatie. Zo zijn knaagdieren ook gestoord in het maken van biconditionele discriminaties, contextuele geheugenverwerking, het vormen van vaste gepaarde associaties tussen een object en locatie, en het reproduceren van accuraat temporele volgordegeheugen voor een lijst van eerder gepresenteerde geuren (Sziklas en Petrides, 1999; Gibb et al., 2006; Wolff et al., 2006; Law en Smith, 2012; Dumont et al., 2014). De bijdrage van het LD aan het ruimtelijk geheugen is tot nu toe slechts in twee studies expliciet onderzocht. In een studie, LD inactivatie resulteerde in verhoogde referentie geheugen fouten in de radiale arm doolhof, en in de andere studie, excitotoxische LD laesies verminderde waterdoolhof acquisitie en retentie van een vast platform locatie (Mizumori et al., 1994; van Groen et al., 2002). Aanvullend causaal bewijs van rat studies die ofwel gecombineerd of uitgebreid laesies in de LD met die in de ATN ondersteunen de rol ervan in het ruimtelijk geheugen (Warburton et al., 1997; Wilton et al., 2001).

De ATN en LD zitten op een convergentiepunt binnen een complexe array van corticale en subcorticale verbindingen (figuur 1; Aggleton et al., 2010; Jankowski et al., 2013; Dalrymple-Alford et al., 2015). Deze omvatten wijdverspreide, vaak wederkerige, verbindingen met frontale cortex, cingulate cortex, met name retrospleniale cortex (RSC), en hippocampusvorming (Shibata, 1998, 2000; van Groen et al., 2002; Shibata en Naito, 2005). Een van de belangrijkste punten van verschil tussen de ATN en LD zijn de primaire subcorticale afferenten die zij ontvangen. De ATN ontvangen hun primaire opgaande afferenten van de mammillaire lichamen (MB), die ook sterk betrokken bij mnemonische verwerking (Vann, 2010). De ingangen naar de MB vinden hun oorsprong in het vestibulaire systeem en lopen via de middenhersenen tegmentale kernen van Gudden (Guillery, 1955, 1956; Taube, 2007). De LD ontvangt zijn primaire opstijgende afferenten van visuele structuren, waaronder het pretectum, de superieure colliculus en de ventrale laterale geniculate nucleus (Thompson en Robertson, 1987).

De ATN kan worden onderverdeeld in drie subnuclei: anterodorsale (AD), anteroventrale (AV), en anteromediale kernen (AM: figuur 1). Verschillen in hun connectiviteit zijn gekoppeld aan specifieke functionele verschillen tussen hen (Aggleton et al., 2010). Voor een uitstekende beschrijving van de anatomische connectiviteit van de ATN bij verschillende diersoorten, zie Bubb et al. (2017). Daarentegen zijn de anatomische en functionele onderscheidingen van de LD niet zo goed gedefinieerd, maar er is enig bewijs voor een dorsolaterale-ventromediale scheidslijn (Thompson en Robertson, 1987). De bekende neuro-anatomische connectiviteit geeft aan dat de LD belangrijke visuele ingangen naar de uitgebreide hippocampus systeem en entorhinale cortex.

Het dorsale aspect van de LD, en de AD worden voorgesteld om deel uit te maken van een laterale hoofd richting circuit samen met de postsubiculum, laterale MB, en RSC (Taube, 2007). Dit circuit wordt gekenmerkt door cellen die bij voorkeur brand wanneer de dieren ‘hoofd is gericht in een bepaalde richting, die een beetje als een kompas. Recent bewijs geeft aan dat hoofd richting cellen in zowel de LD en AD gecodeerd afzonderlijk van de rat rubriek en beweging richtingen (Enkhjargal et al., 2014). Hoofd richting cellen in de LD zijn gemeld te verschillen van die in de AD, in dat ze sterk afhankelijk zijn van visuele signalen, terwijl hoofd richting cellen in de AD kan vormen zeer directionele vuren na de eerste blootstelling aan een omgeving, en kan worden gehandhaafd in de afwezigheid van visuele signalen (Mizumori en Williams, 1993; Goodridge et al., 1998). Deze verschillen worden waarschijnlijk gegenereerd door verschillen in hun respectieve inputs (figuur 1). De functionele implicatie van deze verschillen is nog niet duidelijk, hoewel beide soorten informatie duidelijk noodzakelijk zijn voor effectieve navigatie.

In tegenstelling tot de LD en AD, wordt voorgesteld dat de AV en AM deel uitmaken van een theta circuit met de mediale MB, prefrontale cortex (PFC), RSC, en hippocampale formatie (Vann en Aggleton, 2004; Jankowski et al., 2013). Theta ritmes (3-8 Hz bij mensen, maar 4-12 Hz bij knaagdieren) binnen deze circuits worden verondersteld om veraf gelegen populaties van neuronen te synchroniseren en een kader te bieden voor de inter-structurele communicatie die nodig is voor complexe cognitieve functies, zoals geheugenverwerking (Buzsáki, 2002, 2005; Kirk en Mackay, 2003; Rutishauser et al., 2010; Colgin, 2011). De AV en AM bevatten ook enkele hoofdrichtingcellen, en de AM enkele rasterachtige cellen, wat suggereert dat ze belangrijke convergentiepunten kunnen zijn tussen meerdere informatiestromen die worden gefilterd en doorgegeven aan de cortex (Aggleton et al., 2010; Tsanov et al., 2011a,b,c; Jankowski et al., 2015).

Belangrijke verschillen tussen de LD, AV, AD en AM worden ook waargenomen in het patroon van corticale verbindingen die ze ontvangen (figuur 1). Dit geldt vooral voor het AM, dat verbonden is met veel gebieden van de PFC, waaronder mediale PFC en anterieure cingulate cortex (ACg; Hoover en Vertes, 2007; Xiao et al., 2009; Jankowski et al., 2013). Verdere verschillen worden gevonden in hun respectieve banden met de RSC. De AD en AV zijn overwegend verbonden met het granulaire RSC, dat voornamelijk betrokken is bij de navigatieverwerking, terwijl het AM overwegend verbonden is met het dysgranulaire RSC, dat voornamelijk betrokken is bij de visuele verwerking (van Groen en Wyss, 1990, 1992, 1995, 2003; van Groen et al., 1999; Shibata, 1998). De LD heeft wederzijdse verbindingen met zowel granulaire en dysgranular RSC (Sripanidkulchai en Wyss, 1986; Shibata, 1998, 2000). Verder RSC afferenten naar de AD, AV en AM afkomstig uit laag VI, wat suggereert dat RSC moduleert hoe ATN communiceren met andere structuren, terwijl LD ontvangt zowel laag V (driver) en VI (modulator) ingangen. De LD heeft ook wederzijdse projecties met Brodmann gebied 18b van de visuele cortex, terwijl AM alleen projecten naar visuele cortex (Thompson en Robertson, 1987; van Groen en Wyss, 1992; Shibata en Naito, 2005). Ten slotte, alleen LD en AV delen wederzijdse verbindingen met secundaire motorische cortex, maar alle vier thalamische kernen projecteren naar entorhinale cortex (Shibata en Naito, 2005).

Samenvatting van de gevestigde principes

De thalamus zit op een belangrijk raakvlak tussen de cortex en zijn talrijke ingangen. Elk deel van cortex ontvangt een thalamische input, en met enkele uitzonderingen, d.w.z. de olfactorische input, is de thalamus de enige leverancier van sensorische en subcorticale informatie aan cortex (Sherman, 2017). Vroege studies van trans-thalamische sensorische relais suggereerden bijna één op één replicatie van het primaire opgaande afferente signaal in de thalamus. Deze bevindingen leidden tot de nu vastgeroeste opvatting van de thalamus als een passieve relais van informatie naar cortex (Sherman, 2017). In deze opvatting zouden cognitief relevante transformaties van opstijgende sensorische of subcorticale informatie pas plaatsvinden als ze door de thalamus zijn gegaan en hogere orde verwerkingsplaatsen in de cortex hebben bereikt (Halassa, 2018). In hun baanbrekende artikel daagden Sherman en Guillery (1996) deze simplistische kijk op thalamische functie uit en suggereerden in plaats daarvan dat de thalamus ten minste twee soorten kernen bevat; “eerste” orde kernen van sensorische of subcorticale informatie zoals eerder voorgesteld, en ook “hogere” orde kernen die corticale activiteit beïnvloeden door de “overdracht” van informatie van het ene gebied van de cortex naar het andere te ondersteunen. Onder verwijzing naar een grote hoeveelheid anatomisch en fysiologisch bewijsmateriaal over de visuele pathway gevormd door de laterale nucleus geniculate, Sherman en Guillery (1996) aangetoond dat zelfs in de eerste orde kernen, de rol van de thalamus is zeer dynamisch met de mogelijkheid om de informatie die het doorgeeft aan de cortex te moduleren.

Nuclei van de eerste orde

“Eerste” orde thalamische kernen zijn die welke primair opgaande afferenten of “driver” inputs ontvangen van perifere zintuiglijke, of subcorticale regio’s (Sherman en Guillery, 1996). Een voorbeeld is de retinale input in de laterale geniculate nucleus van de thalamus, die wordt “doorgegeven” aan de visuele cortex. Eerste orde kernen ontvangen ook verschillende fijne “modulator” afferenten van laag VI van de cortex (Sherman en Guillery, 1996; Sherman, 2016). Deze modulatie is over het algemeen gekoppeld aan de remmende GABA-route die door de thalamische reticulaire nucleus (TRN) loopt. Modulator ingangen maken deel uit van een wederkerig circuit, wat betekent dat de laag VI corticale afferenten projecteren naar dezelfde thalamische regio die de laag VI corticale neuronen innerveert (Sherman, 2016). De “driver” inputs leveren de belangrijkste functionele input voor de thalamische relaiscellen en de “modulator” cortico-reticulaire-thalamische inputs bieden een middel om de informatiestroom naar de cortex te “poorten” of te controleren (Sherman, 2016).

Hogere Orde Nuclei

In tegenstelling tot “eerste” orde kernen, ontvangen “hogere” orde kernen weinig of geen vergelijkbare opgaande sensorische of subcorticale afferenten, maar ontvangen in plaats daarvan twee soorten afferenten van cortex (Sherman en Guillery, 1996). Een van deze is net als de laag VI modulerende cortico-reticulair-thalamische input ontvangen door eerste orde kernen. De andere bestaat uit grove afferenten van piramidale cellen die zich in laag V bevinden (Sherman, 2016). Daarom vertegenwoordigen de kernen van hogere orde een deel van een feed-forward cortico-thalamo-corticale route die informatie van het ene deel van de cortex naar het andere “doorgeeft”. Interessant is dat recent bewijs heeft aangetoond dat optogenetische activatie van de mediodorsale thalamische nucleus (MD), een hogere orde nucleus voor PFC, de specificiteit van corticale representaties niet lijkt te veranderen, maar eerder de lokale effectieve connectiviteit binnen de PFC verbetert (Schmitt et al., 2017).

Gezien de prominentie van de ATN en LD in geheugenvorming, is het de moeite waard om te overwegen hoe ze zouden kunnen passen in het Sherman en Guillery (1996) model. Een dergelijke overweging drijft een aantal toetsbare hypothesen over de functionele bijdrage van ATN en LD aan de bredere uitgebreide hippocampus geheugen circuit en misschien zou kunnen bevorderen ons begrip van de reden waarom zulke diepe geheugen tekorten optreden wanneer ze beschadigd zijn. Het volgende deel onderzoekt de stand van onze huidige kennis met betrekking tot de functionele interacties tussen ATN, LD en hun onderling verbonden corticale sites.

Current State of the Art

De bekende neuro-anatomische verschillen geven aan dat in plaats van het overwegen van de ATN of LD als een geheel structuur, moeten we in plaats daarvan beschouwen hun subnuclei als afzonderlijke entiteiten. Eerder werk heeft aangetoond dat de fysiologische eigenschappen van de drijvende inputs naar de AD van de laterale MB, en modulerende afferenten van cortex impliceren als een eerste orde relais (Petrof en Sherman, 2009). Verder heeft nieuw moleculair bewijs de functionele heterogeniteit van ATN subnuclei versterkt. Phillips et al. (2018) ontwikkelden een uitgebreide transcriptomische atlas van muis thalamus. De meerderheid van de thalamische kernen behoren tot een van de drie grote clusters, die lijken te liggen op een enkel continuüm met betrekking tot de thalamische mediodorsale as, met een bepaalde corticale regio krijgt input van elk van deze clusters. Interessant is dat ATN subnuclei niet samen cluster, eerder AV samen met LD viel in de “primaire” cluster. Nuclei binnen deze cluster waren verrijkt in genen coderende neurotransmitters, ionenkanalen, en signalering moleculen, die allemaal bijdragen tot snellere kanaal kinetiek en smallere actiepotentialen. Daarentegen viel AM, samen met regio’s als MD, in de “secundaire” cluster, die sterk verrijkt waren in neuromodulerende genen. Er zijn sterke aanwijzingen dat ten minste één subnucleus van MD, de parvocellulaire MD bij niet-menselijke primaten, een relais van hogere orde is voor de dorsolaterale PFC, aangezien het inputs ontvangt van zowel laag V als VI neuronen en intercorticale connectiviteit lijkt te moduleren (Schwartz et al., 1991; Rovó et al., 2012; Mitchell, 2015; Collins et al., 2018). Het AM lijkt ook inputs te ontvangen van laag V en VI van de cortex, althans bij niet-menselijke primaten, wat de mogelijkheid oproept dat het kan fungeren als een hogere orde relais (Xiao et al., 2009), hoewel het in rat is gecategoriseerd als een eerste orde relais (Varela, 2014). Interessant is dat de muis AD niet leek te voldoen aan een van de drie clusters gedefinieerd door Phillips et al. (2018).

Naast deze moleculaire verschillen, is er groeiend bewijs dat ATN meer is dan een passieve relais van hypothalamus en hersenstam informatie naar cortex. Recent werk heeft aangetoond hoe selectieve manipulaties in ATN een diepgaande invloed hebben op vele structuren in de limbische cortex, waarschijnlijk bijdragend tot de cognitieve tekorten waargenomen bij zoogdieren met ATN schade. Bijvoorbeeld, tijdelijke inactivering van ATN bij ratten veranderde rasterachtige vuren patronen van mediale entorhinale cortex (MEC) neuronen, terwijl ATN laesies het aantal raster-cel neuronen in de MEC verminderde (Winter et al., 2015). Dit bewijs ondersteunt de hypothese dat hoofdrichting celinputs van ATN betrokken zijn bij de vorming van MEC rastercelpatronen (Winter et al., 2015). Verder toonden virale tracers het pad aan voor hoofdrichting informatie overdracht van de AD op MEC via het presubiculum (Huang et al., 2017), waarbij de remmende micro-circuïteit binnen presubiculum mogelijk het hoofdrichting signaal in stand houdt (Simonnet et al., 2017; Simonnet en Fricker, 2018). Daarnaast resulteren ATN laesies bij ratten ook in microstructurele veranderingen in de hippocampus en RSC (Harland et al., 2014). Samen met ernstige ruimtelijke geheugenstoornissen, zagen Harland et al. (2014) substantiële reducties in dendritische stekeldichtheden, die geassocieerd zijn met synaptische plasticiteit in hippocampus CA1 en RSC korrelige b cortex. Ten slotte, hoogfrequente stimulatie (~ 130 Hz) van knaagdier ATN verhoogde neurogenese in de dentate gyrus en geholpen prestaties op geheugentaken (Toda et al., 2008; Encinas et al., 2011; Hamani et al., 2011).

Zo ook moduleerde stimulatie van ATN bij grotere zoogdieren de hippocampale veldpotentiaal op een frequentieafhankelijke manier en verhoogde de BOLD respons in hippocampus en PFC (Stypulkowski et al., 2014; Gibson et al, 2016); en ten slotte bij mensen, opnames van meerdere diepte-elektroden bij patiënten met epilepsie toonden aan dat hoogfrequente stimulatie (~130 Hz) van ATN in staat was om grootschalige neurale netwerken te ontkoppelen die hippocampus, insulaire cortex, parahippocampale cortex en dorsolaterale PFC omvatten (Yu et al, 2018).

Toekomstige richtingen

Onze kennis van cortico-thalamo-corticale interacties en hun doel zijn nog steeds beperkt, vooral met betrekking tot hogere orde relais. Echter, op basis van de huidige bevindingen, lijkt er enig bewijs dat AM (figuur 2) zou kunnen fungeren als een hogere orde relais naar cortex in primaten, terwijl de AD is een eerste orde relais. Echter, hoe AV en subnuclei van de LD invloed cortex nog volledig worden onderzocht. Invloeden van buiten het limbisch circuit ook moeten worden onderzocht. Bijvoorbeeld, inputs van het dorsale striatum en de mediale precentrale cortex moduleren waarschijnlijk de theta binnen ATN, LD, hippocampale formatie en MEC voor rastercelvorming (Mehlman et al., 2019a,b). Ook de sleutel tot ons begrip is of de relatie van elke cortico-thalamo-corticale projecties waarbij ATN en LD zijn geconserveerd over soorten. Dus, tot nu toe cortico-thalamo-corticale interacties hebben sterk gericht op knaagdiermodellen (Sherman, 2016; Schmitt et al., 2017). Muizen en ratten bieden een geweldig startpunt voor proof of principle, maar ze missen de corticale en thalamische ontwikkeling die aanwezig is in hogere orde soorten, zoals niet-menselijke primaten en mensen (Halassa, 2018). Het is dus waarschijnlijk dat er verschillen zijn in fundamentele aspecten van thalamocorticale circuits tussen soorten die nog wachten om ontdekt te worden.

Wat nog begrepen moet worden in de neurowetenschappen, en met specifieke relevantie voor dit overzichtsartikel, is hoe ATN en LD de verschillende stromen afferente informatie die ze ontvangen beheren; duidelijk is dat de laag VI projecties vanuit de RSC belangrijk zijn (Mitchell et al, 2018). Bovendien is het van cruciaal belang dat de aard van de efferente signalen die zij doorgeven aan cortex wordt gekarakteriseerd. Dierlijke en menselijke experimenten die neurale activiteit registreren van ATN en LD subnuclei en hun corticale doelen tijdens relevante gedragstaken zullen van groot belang zijn. Altering thalamus, striatum, of corticale werking, met behulp van farmacologische middelen of optogenetica, en gericht op specifieke cellagen of celtypen met behulp van transgene, of virale vector benaderingen zullen ook essentieel zijn voor het ontleden van de specifieke leren en geheugen, en navigatiefuncties van deze thalamocorticale circuits.

Finitief, beeldvormingstechnieken zijn nog steeds beperkt door een gebrek aan resolutie en blijven worstelen om individuele thalamische kernen te definiëren (Aggleton et al., 2016). Echter, met behulp van een 7T magnetische beeldvormende scanner en geavanceerde beeldverwerkingstechnieken, konden sommige van de microstructurele componenten van de MD worden opgehelderd bij de mens (Pergola et al., 2018). Bijgevolg kunnen soortgelijke strategieën worden toegepast op cognitieve en gedragsneurowetenschappelijke studies die ATN en LD onderzoeken, met het voorbehoud dat voor de ATN op zijn minst, het is een veel kleinere thalamische structuur. Er is ook steeds meer werk het onderzoeken van ATN-corticale interacties tijdens elektrode implantaat operaties voor refractaire epilepsie bij de mens. Wij hopen dat dergelijke mogelijkheden in de toekomst meer zullen worden benut, vooral in combinatie met gedetailleerde cognitieve en gedragstaken en geavanceerde neuroimaging analyses van deze patiënten.

Conclusie

Het bewijsmateriaal van dieren en mensen ondersteunt het belang van corticale en subcorticale interacties tijdens cognitieve processen, met inbegrip van leren en geheugen, en navigatie. Moderne neurowetenschappelijke technieken moeten nu worden gebruikt om te onderzoeken hoe en waarom deze interacties zo kritisch zijn wanneer we nieuwe informatie leren, of ons gedrag optimaliseren. Om onze kennis te vergroten, moeten we de onderliggende mechanismen karakteriseren die deze interacties tussen neurale structuren ondersteunen die belangrijk zijn voor het vormen van nieuwe herinneringen, zowel in de normale hersenen, waarvoor diermodellen essentieel blijven, als in patiënten met neurodegeneratieve ziekten en neuropsychiatrische aandoeningen.

Author Contributions

BP en AM hebben beiden bijgedragen aan het schrijven van dit manuscript.

Funding

De auteurs worden ondersteund door een Wellcome Trust Senior Fellowship aan AM (110157/Z/15/Z). Dit artikel is gepubliceerd met open access fondsen van de COAF Block Grant aan de Universiteit van Oxford.

Conflict of Interest Statement

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.